Studio di fase 2 su pembrolizumab in combinazione con gemcitabina e cisplatino come terapia neoadiuvante

Criterio di inclusione:

• Essere in grado di fornire il consenso informato scritto approvato dall'IRB ed essere in grado di seguire i requisiti del protocollo.
• Avere un'età maggiore o uguale a 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Ha un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG
• Ha istologicamente confermato il carcinoma uroteliale della vescica; sono ammissibili quelli con istologia mista, inclusa una componente di carcinoma uroteliale. Sono esclusi il carcinoma a piccole cellule puro, l'adenocarcinoma puro e il carcinoma a cellule squamose puro.
• Ha un carcinoma uroteliale in stadio clinico T2-T4a N0/X M0. Lo stadio T clinico si basa sullo standard di cura pre-studio della resezione transuretrale del campione di tumore della vescica (TURBT) e sugli studi di imaging.
• Ha scansioni di stadiazione con TC addominale/pelvica o risonanza magnetica e TC o radiografia del torace entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Essere un candidato idoneo dal punto di vista medico per la cistectomia radicale come determinato da un urologo curante e pianificare la cistectomia.
• Non ha avuto una precedente chemioterapia citotossica sistemica per il carcinoma uroteliale (sono consentite precedenti chemioterapie intravescicolari)
• I pazienti devono disporre di tessuto tumorale dalla resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) disponibile per l'invio sufficiente per il test correlativo e accettare la presentazione di un blocco di paraffina o 20 vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) di 5-10 micron in spessore. I pazienti devono anche accettare la presentazione del tessuto dalla cistectomia.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante; tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mcL Piastrine ≥100.000/mcL Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione) Renale Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata ( CrCL; GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE

≥60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo l'equazione CKD-EPI). Bilirubina totale sierica epatica ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN se sindrome di Gilbert) OPPURE Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN Coagulation International Normalized Ratio (INR) ) o tempo di protrombina (PT)

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante. Se il soggetto riceve anticoagulanti, PT o PTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Le donne in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose di pembrolizumab.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio I soggetti in età fertile sono quelli che non hanno sono state sterilizzate chirurgicamente o non sono state libere dalle mestruazioni per > 1 anno. I due metodi contraccettivi possono essere composti da: due metodi barriera o un metodo barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza. I soggetti devono iniziare a utilizzare il controllo delle nascite dalla visita di screening e continuare per tutto il periodo dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

I seguenti sono considerati metodi contraccettivi di barriera adeguati: diaframma, preservativo (da parte del partner), dispositivo intrauterino di rame, spugna o spermicida. I contraccettivi ormonali appropriati includeranno qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico (inclusi agenti orali, sottocutanei, intrauterini o intramuscolari).

• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Consenso alla raccolta di sangue intero prima di iniziare la terapia e alla cistectomia per il supporto di studi di ricerca correlati

Criteri di esclusione:

Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione allo studio se soddisfa una delle seguenti condizioni:

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di pembrolizumab.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. NOTA: vedere l'eccezione all'uso di steroidi sistemici come profilassi antiemetica prima del cisplatino nella sezione 4.2.2. Sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dovute all'intervento prima dell'inizio della terapia.

• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint)
• Ha ricevuto una precedente radioterapia alla vescica allo scopo di trattare il carcinoma uroteliale
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• Ha una compromissione dell'udito clinicamente rilevante > Grado 2
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova