Phase-2-Studie zu Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin als neoadjuvante Therapie

Einschlusskriterien:

• In der Lage sein, eine vom IRB genehmigte Einverständniserklärung abzugeben und die Protokollanforderungen zu befolgen.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Hat einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala
• Hat ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom der Blase; diejenigen mit gemischter Histologie, einschließlich einer Komponente des Urothelkarzinoms, sind geeignet. Reines kleinzelliges Karzinom, reines Adenokarzinom und reines Plattenepithelkarzinom sind ausgeschlossen.
• Hat ein Urothelkarzinom im klinischen Stadium T2-T4a N0/X M0. Das klinische T-Stadium basiert auf dem Vorstudienstandard der transurethralen Resektion des Blasentumors (TURBT) und bildgebenden Studien.
• Hat Staging-Scans mit Bauch-/Becken-CT oder MRT-Scan und CT-Scan oder Röntgen des Brustkorbs innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
• Ein medizinisch geeigneter Kandidat für eine radikale Zystektomie sein, wie von einem behandelnden Urologen festgestellt, und eine Zystektomie planen.
• Hatte keine vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie für Urothelkarzinom (vorherige intravesikuläre Chemotherapien sind erlaubt)
• Die Patienten müssen Tumorgewebe aus der transurethralen Resektion des Blasentumors (TURBT) zur Verfügung haben, das für korrelative Tests ausreicht, und der Einreichung eines Paraffinblocks oder 20 formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Objektträgern von 5 bis 10 Mikrometern zustimmen Dicke. Die Patienten müssen auch der Einsendung von Gewebe aus der Zystektomie zustimmen.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert; Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 / µL Thrombozyten ≥ 100.000 / µ L Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/L ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung) Nierenserum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ( CrCL; GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER

≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung (Kreatinin-Clearance sollte anhand der CKD-EPI-Gleichung berechnet werden.) Gesamtbilirubin im Leberserum ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN bei Gilbert-Syndrom) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN Coagulation International Normalized Ratio (INR ) oder Prothrombinzeit (PT)

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie. Wenn der Patient Antikoagulanzien erhält, sollte PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Pembrolizumab-Dosis eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Probanden im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die dies nicht getan haben chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruiert sind. Die beiden Verhütungsmethoden können sich zusammensetzen aus: zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer hormonellen Methode zur Schwangerschaftsverhütung. Die Probanden sollten ab dem Screening-Besuch mit der Empfängnisverhütung beginnen und während des gesamten Studienzeitraums bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie fortfahren.

Als geeignete Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung gelten: Diaphragma, Kondom (durch den Partner), Kupferintrauterinpessar, Schwamm oder Spermizid. Zu den geeigneten hormonellen Kontrazeptiva gehören alle registrierten und vermarkteten Kontrazeptiva, die ein Östrogen und/oder ein gestagenes Mittel enthalten (einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel).

• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Lebenserwartung über 3 Monate
• Zustimmung zur Vollblutentnahme vor Beginn der Therapie und bei Zystektomie zur Unterstützung korrelativer Forschungsstudien

Ausschlusskriterien:

Der Proband muss von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Proband einen der folgenden Punkte erfüllt:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis ein Prüfgerät verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Siehe Ausnahme zur Anwendung von systemischen Steroiden als prophylaktisches Antiemetikum vor Cisplatin in Abschnitt 4.2.2. Inhalierte und topische Steroide sind erlaubt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten (einschließlich Ipilimumab oder alle anderen Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Hat eine vorherige Strahlentherapie der Blase zur Behandlung des Urothelkarzinoms erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper)
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat eine klinisch relevante Hörbehinderung > Grad 2
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten