Fas 2-studie av Pembrolizumab i kombination med gemcitabin och cisplatin som neoadjuvant terapi

Inklusionskriterier:

• Kunna ge skriftligt IRB-godkänt informerat samtycke och kunna följa protokollkrav.
• Vara äldre än eller lika med 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Har en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale
• Har histologiskt bekräftat urotelialt karcinom i urinblåsan; de med blandad histologi, inklusive en komponent av urotelialt karcinom, är berättigade. Rent småcelligt karcinom, rent adenokarcinom och rent skivepitelcancer är uteslutna.
• Har kliniskt stadium T2-T4a N0/X M0 urotelialt karcinom. Kliniskt T-stadium är baserat på förstudiens standard för vård transuretral resektion av urinblåstumörprovet (TURBT) och avbildningsstudier.
• Har stadieundersökningar med buk/bäcken-CT eller MRT-skanning och datortomografi eller röntgen av bröstet inom 4 veckor före behandlingsstart
• Vara en medicinskt lämplig kandidat för radikal cystektomi enligt beslut av en behandlande urolog och planera för cystektomi.
• Har inte haft någon tidigare systemisk cytotoxisk kemoterapi för urotelialt karcinom (tidigare intravesikulära kemoterapier är tillåtna)
• Patienterna måste ha tumörvävnad från transuretral resektion av blåstumören (TURBT) tillgänglig för inlämning som är tillräcklig för korrelativ testning och samtycka till inlämning av ett paraffinblock eller 20 formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas på 5-10 mikron i tjocklek. Patienterna måste också samtycka till inlämning av vävnad från cystektomi.
• Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan; alla screeninglabb bör utföras inom 10 dagar efter behandlingens start.

Hematologiskt absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1 500 /mcL Trombocyter ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning) Njurserum uppmätt kreatininclearance ELLER CrCL; GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) ELLER

≥60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (Kreatininclearance bör beräknas enligt CKD-EPI-ekvationen.) Leverserum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN om Gilberts syndrom) ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ ULN Normaliserad Ra ULN X (Internationella koagulering 2,5 RULN) ) eller protrombintid (PT)

Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling. Om patienten får antikoagulantia, bör PT eller PTT ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av pembrolizumab.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Subjekt som är fertila är de som inte har blivit kirurgiskt steriliserad eller inte varit fri från mens i > 1 år. De två preventivmetoderna kan bestå av: två barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet. Försökspersoner bör börja använda preventivmedel från screeningbesöket och fortsätta under hela studieperioden upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Följande anses vara adekvata barriärmetoder för preventivmedel: diafragma, kondom (av partnern), intrauterin kopparanordning, svamp eller spermiedödande medel. Lämpliga hormonella preventivmedel kommer att inkludera alla registrerade och marknadsförda preventivmedel som innehåller ett östrogen och/eller ett progestationsmedel (inklusive orala, subkutana, intrauterina eller intramuskulära medel).

• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Förväntad livslängd över 3 månader
• Samtycker till helblodssamling innan behandlingen påbörjas och vid cystektomi för att stödja korrelativa forskningsstudier

Exklusions kriterier:

Försökspersonen måste uteslutas från att delta i försöket om försökspersonen uppfyller något av följande:

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av pembrolizumab.
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. OBS: se undantag från användning av systemisk steroid som profylaktisk antiemetikum före cisplatin i avsnitt 4.2.2. Inhalerade och topikala steroider är tillåtna.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Har tidigare haft en monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.

• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar)
• Har tidigare fått strålbehandling mot urinblåsan i syfte att behandla urotelialt karcinom
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har kliniskt relevant hörselnedsättning > grad 2
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen