Badanie fazy 2 pembrolizumabu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jako leczenie neoadiuwantowe

Kryteria przyjęcia:

• Być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę zatwierdzoną przez IRB i być w stanie przestrzegać wymagań protokołu.
• Mieć ukończone lub równe 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Ma stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG
• Ma histologicznie potwierdzonego raka urotelialnego pęcherza moczowego; kwalifikują się osoby z mieszaną histologią, w tym składową raka urotelialnego. Czysty rak drobnokomórkowy, czysty gruczolakorak i czysty rak płaskonabłonkowy są wykluczone.
• Ma raka urotelialnego w stadium zaawansowania klinicznego T2-T4a N0/X M0. Kliniczny etap T opiera się na standardowym postępowaniu przed badaniem przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) i badaniach obrazowych.
• Ma wykonane skany stopnia zaawansowania z tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym jamy brzusznej/miednicy oraz tomografią komputerową lub prześwietleniem klatki piersiowej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
• Być medycznie odpowiednim kandydatem do radykalnej cystektomii, zgodnie z ustaleniami urologa prowadzącego i planować cystektomię.
• Nie przeszedł wcześniej ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej z powodu raka urotelialnego (dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia dopęcherzykowa)
• Pacjenci muszą mieć dostępną do przesłania tkankę guza z przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT), która jest wystarczająca do przeprowadzenia testów korelacyjnych, oraz wyrazić zgodę na przedłożenie bloczka parafinowego lub 20 preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) o grubości 5-10 mikronów w grubość. Pacjenci muszą również wyrazić zgodę na przekazanie tkanki z cystektomii.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli; wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml Płytki krwi ≥100 000/ml Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny) Kreatynina w surowicy nerkowej LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ( CrCL; GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) LUB

≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce (Klirens kreatyniny należy obliczyć na podstawie równania CKD-EPI). Bilirubina całkowita w surowicy krwi ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN w przypadku zespołu Gilberta) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN Międzynarodowy współczynnik znormalizowany krzepliwości krwi (INR) ) lub czas protrombinowy (PT)

Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe. Jeżeli pacjent otrzymuje antykoagulanty, PT lub PTT powinno mieścić się w terapeutycznym zakresie zamierzonego zastosowania antykoagulantów

• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki pembrolizumabu.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnikami w wieku rozrodczym są osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok. Dwie metody kontroli urodzeń mogą składać się z: dwóch metod barierowych lub metody barierowej plus metody hormonalnej zapobiegającej ciąży. Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie antykoncepcji od wizyty przesiewowej i kontynuować przez cały okres badania do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Za odpowiednie barierowe metody antykoncepcji uważa się: diafragmę, prezerwatywę (przez partnera), miedzianą wkładkę wewnątrzmaciczną, gąbkę lub środek plemnikobójczy. Odpowiednie hormonalne środki antykoncepcyjne obejmują wszelkie zarejestrowane i dostępne na rynku środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i/lub środek progestagenny (w tym środki doustne, podskórne, domaciczne lub domięśniowe).

• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Wyraża zgodę na pobieranie krwi pełnej przed rozpoczęciem terapii i podczas cystektomii w celu wsparcia badań korelacyjnych

Kryteria wyłączenia:

Uczestnik musi zostać wykluczony z udziału w badaniu, jeśli spełnia którykolwiek z poniższych warunków:

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki pembrolizumabu.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. UWAGA: patrz wyjątek dotyczący ogólnoustrojowego stosowania steroidów jako profilaktycznego środka przeciwwymiotnego przed cisplatyną w punkcie 4.2.2. Dozwolone są sterydy wziewne i miejscowe.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

• Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.

• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
• Otrzymał wcześniej radioterapię pęcherza moczowego w celu leczenia raka urotelialnego
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Ma klinicznie istotne upośledzenie słuchu > stopnia 2
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego