Fase 2-studie van pembrolizumab in combinatie met gemcitabine en cisplatine als neoadjuvante therapie

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming kunnen geven en protocolvereisten kunnen volgen.
• Ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Heeft een prestatiestatus van 0 of 1 op de ECOG-prestatieschaal
• Heeft histologisch bevestigd urotheelcarcinoom van de blaas; degenen met gemengde histologie, waaronder een component van urotheelcarcinoom, komen in aanmerking. Zuiver kleincellig carcinoom, zuiver adenocarcinoom en zuiver plaveiselcelcarcinoom zijn uitgesloten.
• Heeft klinisch stadium T2-T4a N0/X M0 urotheelcarcinoom. Klinische T-fase is gebaseerd op de pre-studie standaard van zorg transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) monster- en beeldvormende onderzoeken.
• Heeft stadiëringsscans met abdominale/bekken-CT of MRI-scan en CT-scan of röntgenfoto van de borstkas binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling
• Een medisch geschikte kandidaat zijn voor radicale cystectomie zoals bepaald door een behandelend uroloog en van plan zijn om cystectomie te ondergaan.
• Heeft geen eerdere systemische cytotoxische chemotherapie gehad voor urotheelcarcinoom (eerdere intravesiculaire chemotherapieën zijn toegestaan)
• Patiënten moeten tumorweefsel van transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) beschikbaar hebben voor indiening dat voldoende is voor correlatieve testen, en akkoord gaan met indiening van een paraffineblok of 20 in formaline gefixeerde paraffine ingebedde (FFPE) objectglaasjes van 5-10 micron in dikte. Patiënten moeten ook instemmen met het inleveren van weefsel van cystectomie.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel; alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mcL Bloedplaatjes ≥100.000 /mcL Hemoglobine ≥9 g/dL of ≥5,6 mmol/L zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling) Nier Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring ( CrCL; GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF

≥60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (creatinineklaring moet worden berekend volgens CKD-EPI-vergelijking.) Hepatisch serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN bij het syndroom van Gilbert) OF direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN Stolling International Normalized Ratio (INR ) of protrombinetijd (PT)

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt een antistollingsbehandeling krijgt. Als een patiënt anticoagulantia krijgt, moet PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia vallen

• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis pembrolizumab een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. chirurgisch gesteriliseerd bent of langer dan 1 jaar niet menstrueert. De twee anticonceptiemethoden kunnen zijn samengesteld uit: twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen. Proefpersonen dienen te beginnen met het gebruik van anticonceptie vanaf het screeningsbezoek en doorgaan gedurende de onderzoeksperiode tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.

De volgende methoden worden als geschikte barrièremethoden voor anticonceptie beschouwd: pessarium, condoom (door de partner), koperen spiraaltje, spons of zaaddodend middel. Geschikte hormonale anticonceptiva omvatten elk geregistreerd en op de markt gebracht anticonceptiemiddel dat een oestrogeen en/of een progestageen middel bevat (inclusief orale, subcutane, intra-uteriene of intramusculaire middelen).

• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
• Levensverwachting langer dan 3 maanden
• Toestemming voor afname van volbloed voorafgaand aan het starten van de therapie en bij cystectomie ter ondersteuning van correlatieve onderzoeksstudies

Uitsluitingscriteria:

De proefpersoon moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als de proefpersoon aan een van de volgende voorwaarden voldoet:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis pembrolizumab.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. OPMERKING: zie uitzondering op het gebruik van systemische steroïden als profylactisch anti-emeticum voorafgaand aan cisplatine in rubriek 4.2.2. Geïnhaleerde en lokale steroïden zijn toegestaan.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.

• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
• Eerdere bestraling van de blaas heeft ondergaan voor de behandeling van urotheelcarcinoom
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft een klinisch relevante gehoorstoornis > Graad 2
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen