Prospektivní studie ingenol mebutátu pro neinvazivní lentigo melanom obličeje (PICAMEL)

Lentigo maligna (LM) je forma maligního melanomu in situ pozorovaná převážně na kůži chronicky poškozenou sluncem. Nejčastěji se vyskytuje na hlavě a krku starších osob, s vrcholem výskytu v sedmé nebo osmé dekádě. Pokud se neléčí, může se vyvinout v invazivní melanom. Zlatým standardem léčby LM je chirurgický zákrok s okrajem 5-10 mm. Léze však mohou být velké a konvenční operace může být obtížná, zejména na obličeji. Navíc rozsah LM bývá podceňován, protože přesné limity léze není vždy snadné určit. Časté jsou tedy relapsy a opakované chirurgické zákroky. Navíc se LM objevuje u starších lidí, kteří mají často kontraindikace anestetika. Pokud chirurgický zákrok není nebo již není proveditelný, lze použít povrchovou radioterapii nebo destruktivní léčbu topickou imunoterapií s použitím 5% krému s imichimodem, ale účinnost těchto léčeb je třeba ještě jasně definovat. Pokud jde o použití imichimodu, bylo hlášeno v asi 15 izolovaných případech a v 7 otevřených studiích (většina z nich prospektivních) u celkem 189 pacientů. Způsoby použití byly různé, ale většinou jednou denně, 5 dní v týdnu po dobu 3 měsíců. Míra odpovědí se pohybovala od 53 % do 100 %. Hlavní omezení použití imichimodu jsou: 1- možná nižší míra remise než operace; 2- dodržování lokální dráždivé léčby po delší dobu.

Existuje tedy potřeba lokální nechirurgické léčby LM.

Picato® je topický gel pro kožní aplikaci, který obsahuje účinnou látku ingenol mebutát, který se získává z nadzemních částí rostliny druhu Euphorbia peplus. extrakcí a čištěním. Je indikován ke kožní léčbě nehyperkeratotické, nehypertrofické aktinické keratózy u dospělých. Mechanismus účinku ingenol mebutátu u aktinické keratózy není zcela objasněn. Modely in vivo a in vitro ukázaly dvojí mechanismus účinku: 1) indukce smrti lokálních lézí a 2) podpora zánětlivé odpovědi charakterizované infiltrací imunokompetentních buněk.

Kromě tohoto účinku na aktinické keratózy nedávná studie ukázala, že léčba povrchových bazocelulárních karcinomů ingenolmebutátovým gelem 500 µg/g pod okluzí hliníkovým diskem byla účinná, i když byla aplikována pouze jeden den. Naopak, stejná léčba po dobu až 3 po sobě jdoucích dnů ukázala menší klinický přínos u seboroických keratóz, což naznačuje variace selektivity nebo penetrace ingenol mebutátu pro rakovinné buňky oproti benigním buňkám.

In vitro bylo prokázáno, že ingenolmebutát je schopen zabíjet melanomové buňky hlavně indukcí apoptózy, která se zdá být sekundární k aktivaci proteinkinázy C. Na základě těchto údajů a na základě předchozích studií s imichimodem výzkumníci naznačují, že ingenol mebutát může mít klinický účinek na melanom, zejména na povrchové intraepidermální léze LM. Protože tyto léze jsou většinou lokalizovány na obličeji, měla by být nejprve testována koncentrace 150 µg/g, aby se předešlo lokálním sekundárním účinkům na kůži.

Výzkumníci předpokládají, že topické použití Picato® vyvolá vyléčení nebo prodlouženou remisi neinvazivního LM u pacientů, kteří nejsou způsobilí k operaci nebo ji odmítají.

Hlavním cílem této studie je určit podíl pacientů s kompletní odpovědí (CR) získaných 2 měsíce po jednom nebo dvou cyklech (u pacientů, kteří nereagovali na první cyklus) lokální léčby IM 150 µg/g pro non -invazivní LM obličeje (hlavy a krku).

Sekundární cíle jsou:

1. K posouzení přežití bez onemocnění po 1 nebo 2 cyklech IM 150 μg / g. pro neinvazivní LM,
2. Chcete-li určit bezpečnost léčby,
3. Vyhodnotit diagnostickou výkonnost in vivo reflektanční konfokální mikroskopie (RCM) a optické koherentní tomografie s vysokým rozlišením (HD-OCT) pro diagnostiku selhání léčby a relapsu LM ve srovnání se standardem reprezentovaným patologickým vyšetřením, při monitorování léčebné odpovědi a relapsu .

Pacienti budou zařazeni po poskytnutí informovaného souhlasu, pokud mají biopsií prokázanou neinvazivní LM na hlavě (obličej nebo temeno hlavy) a pokud na to nesplňují podmínky nebo odmítají chirurgickou léčbu.

Aplikují na léze a 1 cm kolem ní 0,47 g Picato® gelu 150 µg/g jednou denně po 3 po sobě jdoucí dny.

Krátkodobá účinnost bude hodnocena po 2 měsících, klinicky (s Woodovou lampou a dermoskopickým vyšetřením) a histopatologicky.

U pacientů vyléčených po 2 měsících bude dlouhodobá účinnost hodnocena každých 6 měsíců po dobu 36 měsíců za použití stejných kritérií.

U pacientů, kteří po 2 měsících nemají žádnou nebo jen částečnou remisi, bude léčba aplikována pomocí stejného protokolu (0,47 g Picato® gelu 150 µg/g, jednou denně ve 3 po sobě jdoucích dnech a 1 cm kolem léze). Budou hodnoceni 2 měsíce po přeléčení a poté každých 6 měsíců po dobu 36 měsíců. Bezpečnost a místní nežádoucí účinky budou hodnoceny při každé návštěvě.

U center vybavených in vivo reflektanční konfokální mikroskopií (RCM) a optickou koherentní tomografií s vysokým rozlišením (HD-OCT) budou mít pacienti před a po léčbě zobrazení léze těmito technikami.