Studio prospettico di ingenolo mebutato per il melanoma lentigine non invasivo del viso (PICAMEL)

La lentigo maligna (LM) è una forma di melanoma maligno in situ osservata prevalentemente sulla pelle cronicamente danneggiata dal sole. Si trova più comunemente sulla testa e sul collo delle persone anziane, con un picco di incidenza nella settima o ottava decade. Se non trattata, può svilupparsi in melanoma invasivo. Il trattamento gold standard per la LM è la chirurgia con un margine di 5-10 mm. Tuttavia, le lesioni possono essere estese e la chirurgia convenzionale può essere difficile, in particolare sul viso. Inoltre, l'estensione del LM tende a essere sottostimata perché i limiti esatti della lesione non sono sempre facili da determinare. Pertanto, le recidive e le procedure chirurgiche ripetute sono comuni. Inoltre, la LM compare nelle persone anziane che spesso hanno controindicazioni anestetiche. Quando la chirurgia non è o non è più fattibile, si può ricorrere alla radioterapia superficiale o al trattamento distruttivo mediante immunoterapia topica con imiquimod 5% crema, ma l'efficacia di questi trattamenti resta da definire chiaramente. Per quanto riguarda l'uso di imiquimod è stato riportato in circa 15 casi isolati e in 7 studi aperti (la maggior parte dei quali prospettici) per un totale di 189 pazienti. Le modalità di utilizzo sono state variabili ma il più delle volte una volta al giorno, 5 giorni alla settimana per 3 mesi. Il tasso di risposta variava dal 53% al 100%. Le principali limitazioni all'uso di imiquimod sono: 1- un possibile tasso di remissione inferiore rispetto alla chirurgia; 2- l'osservanza di un trattamento topico irritante per un periodo prolungato.

Pertanto, vi è la necessità di un trattamento topico non chirurgico della LM.

Picato® è un gel topico per applicazione cutanea che contiene il principio attivo ingenolo mebutato, ottenuto dalle parti aeree della specie vegetale Euphorbia peplus. per estrazione e purificazione. È indicato per il trattamento cutaneo della cheratosi attinica non ipercheratosica e non ipertrofica negli adulti. Il meccanismo d'azione dell'ingenolo mebutato nella cheratosi attinica non è completamente compreso. I modelli in vivo e in vitro hanno mostrato un duplice meccanismo d'azione: 1) induzione della morte cellulare della lesione locale e 2) promozione di una risposta infiammatoria caratterizzata dall'infiltrazione di cellule immunocompetenti.

Oltre a questo effetto sulle cheratosi attiniche, un recente studio ha dimostrato che il trattamento dei carcinomi basocellulari superficiali con gel di ingenolo mebutato 500 µg/g sotto occlusione con dischetto di alluminio, è risultato efficace anche se applicato solo per un giorno. Al contrario, lo stesso trattamento fino a 3 giorni consecutivi ha mostrato un minore beneficio clinico nelle cheratosi seborroiche, suggerendo una selettività o variazioni di penetrazione dell'ingenolo mebutato per le cellule tumorali rispetto alle cellule benigne.

In vitro, è stato dimostrato che l'ingenolo mebutato è in grado di uccidere le cellule di melanoma principalmente mediante l'induzione dell'apoptosi che sembra essere secondaria all'attivazione della proteina chinasi C. Sulla base di questi dati e di studi precedenti con imiquimod, i ricercatori suggeriscono che l'ingenolo il mebutato potrebbe avere un effetto clinico sul melanoma, in particolare per le lesioni intraepidermiche superficiali della LM. Poiché queste lesioni sono per lo più localizzate sul viso, la concentrazione di 150 µg/g dovrebbe essere testata prima per evitare effetti secondari locali sulla pelle.

I ricercatori ipotizzano che l'uso topico di Picato® indurrà la cura o una remissione prolungata della LM non invasiva in pazienti che non sono idonei o rifiutano l'intervento chirurgico.

L'obiettivo principale di questo studio è determinare la percentuale di pazienti con risposta completa (CR) ottenuta 2 mesi dopo uno o due cicli (per i pazienti che non hanno risposto al primo ciclo) di trattamento topico IM 150 µg/g per pazienti non -LM invasivo del viso (testa e collo).

Gli obiettivi secondari sono:

1. Per valutare la sopravvivenza libera da malattia dopo 1 o 2 cicli di IM 150μg/g. per LM non invasivo,
2. Per determinare la sicurezza del trattamento,
3. Valutare le prestazioni diagnostiche della microscopia confocale a riflettanza in vivo (RCM) e della tomografia a coerenza ottica ad alta definizione (HD-OCT) per la diagnosi di fallimento del trattamento e recidiva di LM rispetto allo standard rappresentato dall'esame patologico, nel monitoraggio della risposta al trattamento e della recidiva .

I pazienti saranno inclusi dopo aver fornito il consenso informato se hanno una LM non invasiva comprovata da biopsia sulla testa (viso o cuoio capelluto) e se non sono idonei o rifiutano il trattamento chirurgico.

Verranno applicati su e 1 cm attorno alla lesione, 0,47 g di gel Picato® 150 µg/g, una volta al giorno per 3 giorni consecutivi.

L'efficacia a breve termine sarà valutata a 2 mesi, clinicamente (con lampada di Wood ed esame dermoscopico) ed istopatologicamente.

Per i pazienti curati a 2 mesi, l'efficacia a lungo termine sarà valutata ogni 6 mesi per 36 mesi, utilizzando gli stessi criteri.

Per i pazienti con nessuna o solo parziale remissione a 2 mesi, il trattamento verrà applicato utilizzando lo stesso protocollo (0,47 g di Picato® gel 150 µg/g, una volta al giorno per 3 giorni consecutivi sulla lesione e 1 cm intorno alla lesione). Saranno valutati 2 mesi dopo il ritrattamento e poi ogni 6 mesi per 36 mesi. La sicurezza e gli effetti collaterali locali saranno valutati ad ogni visita.

Per i centri dotati di microscopia confocale a riflettanza in vivo (RCM) e tomografia a coerenza ottica ad alta definizione (HD-OCT), i pazienti avranno l'imaging della lesione con queste tecniche prima e dopo il trattamento.