Prospektywne badanie Ingenol Mebutate dla nieinwazyjnego czerniaka soczewicowatego twarzy (PICAMEL)

Lentigo maligna (LM) jest postacią czerniaka złośliwego in situ występującą głównie na skórze przewlekle uszkodzonej przez słońce. Występuje najczęściej na głowie i szyi osób starszych, ze szczytem zachorowań w siódmej lub ósmej dekadzie życia. Nieleczona może przekształcić się w inwazyjnego czerniaka. Złotym standardem leczenia LM jest operacja z marginesem 5-10 mm. Jednak zmiany mogą być duże, a konwencjonalna operacja może być trudna, szczególnie na twarzy. Ponadto zasięg LM jest zwykle niedoszacowany, ponieważ dokładne granice zmiany nie zawsze są łatwe do określenia. Dlatego częste są nawroty i powtarzające się zabiegi chirurgiczne. Ponadto LM pojawia się u osób w podeszłym wieku, które często mają przeciwwskazania do znieczulenia. Gdy operacja jest niemożliwa lub nie jest już możliwa, można zastosować powierzchowną radioterapię lub leczenie destrukcyjne za pomocą miejscowej immunoterapii z użyciem imikwimodu w kremie 5%, ale skuteczność tych terapii pozostaje jasno określona. Jeśli chodzi o stosowanie imikwimodu, zgłoszono je w około 15 pojedynczych przypadkach iw 7 badaniach otwartych (w większości prospektywnych) u łącznie 189 pacjentów. Metody stosowania były zmienne, ale przez większość czasu raz dziennie, 5 dni w tygodniu przez 3 miesiące. Wskaźnik odpowiedzi wahał się od 53% do 100%. Główne ograniczenia w stosowaniu imikwimodu to: 1- możliwy niższy odsetek remisji niż po operacji; 2- przestrzeganie miejscowego leczenia drażniącego przez dłuższy czas.

Zatem istnieje potrzeba miejscowego niechirurgicznego leczenia LM.

Picato® to żel do stosowania miejscowego na skórę zawierający substancję czynną mebutynian ingenolu, który jest pozyskiwany z nadziemnych części rośliny z gatunku Euphorbia peplus. przez ekstrakcję i oczyszczanie. Jest wskazany do skórnego leczenia niehiperkeratotycznego, nie przerostowego rogowacenia słonecznego u dorosłych. Mechanizm działania ingenolu mebutynianu w rogowaceniu słonecznym nie jest w pełni poznany. Modele in vivo i in vitro wykazały podwójny mechanizm działania: 1) indukcję miejscowej śmierci komórek zmiany chorobowej oraz 2) promowanie odpowiedzi zapalnej charakteryzującej się naciekaniem komórek immunokompetentnych.

Oprócz tego wpływu na rogowacenie słoneczne, ostatnie badanie wykazało, że leczenie powierzchownych raków podstawnokomórkowych żelem ingenolu mebutynianu 500 µg/g pod okluzją krążkiem aluminiowym było skuteczne, nawet gdy było stosowane tylko przez jeden dzień. Przeciwnie, to samo leczenie przez maksymalnie 3 kolejne dni przyniosło mniejsze korzyści kliniczne w przypadku rogowacenia łojotokowego, co sugeruje różnice w selektywności lub penetracji mebutynianu ingenolu w przypadku komórek nowotworowych w porównaniu z komórkami łagodnymi.

In vitro wykazano, że mebutynian ingenolu jest zdolny do zabijania komórek czerniaka głównie poprzez indukcję apoptozy, która wydaje się być wtórna do aktywacji kinazy białkowej C. Na podstawie tych danych oraz wcześniejszych badań z imikwimodem badacze sugerują, że ingenol mebutynian może mieć kliniczny wpływ na czerniaka, szczególnie w przypadku powierzchownych zmian śródnaskórkowych LM. Ponieważ zmiany te są przeważnie zlokalizowane na twarzy, należy najpierw zbadać stężenie 150 µg/g, aby uniknąć miejscowych skutków ubocznych na skórze.

Badacze stawiają hipotezę, że miejscowe stosowanie Picato® spowoduje wyleczenie lub przedłużoną remisję nieinwazyjnej LM u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do operacji lub odmawiają jej wykonania.

Głównym celem tego badania jest określenie odsetka pacjentów z pełną odpowiedzią (CR) uzyskaną po 2 miesiącach od jednego lub dwóch cykli (dla pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na pierwszy cykl) leczenia miejscowego domięśniowo 150 µg/g dla nie -inwazyjna LM twarzy (głowa i szyja).

Cele drugorzędne to:

1. Aby ocenić przeżycie wolne od choroby po 1 lub 2 cyklach IM 150μg/g. dla nieinwazyjnego LM,
2. Aby określić bezpieczeństwo leczenia,
3. Ocena skuteczności diagnostycznej odbiciowej mikroskopii konfokalnej (RCM) in vivo i optycznej koherentnej tomografii wysokiej rozdzielczości (HD-OCT) w diagnostyce niepowodzenia leczenia i nawrotu LM w porównaniu ze standardem reprezentowanym przez badanie patologiczne w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie i nawrotu .

Pacjenci zostaną włączeni po wyrażeniu świadomej zgody, jeśli mają potwierdzoną biopsją nieinwazyjną LM na głowie (twarzy lub skóry głowy) i jeśli nie kwalifikują się lub odmawiają leczenia chirurgicznego.

Będą aplikować na i 1 cm wokół zmiany 0,47 g żelu Picato® 150 µg/g, raz dziennie przez 3 kolejne dni.

Krótkoterminowa skuteczność zostanie oceniona po 2 miesiącach, klinicznie (za pomocą lampy Wooda i badania dermoskopowego) oraz histopatologicznie.

W przypadku pacjentów wyleczonych po 2 miesiącach długoterminowa skuteczność będzie oceniana co 6 miesięcy przez 36 miesięcy przy użyciu tych samych kryteriów.

W przypadku pacjentów, którzy nie uzyskali remisji częściowej lub jej nie osiągnęli po 2 miesiącach, leczenie zostanie zastosowane według tego samego protokołu (0,47 g żelu Picato® 150 µg/g, raz dziennie przez 3 kolejne dni na i 1 cm wokół zmiany). Będą oceniani 2 miesiące po ponownym leczeniu, a następnie co 6 miesięcy przez 36 miesięcy. Bezpieczeństwo i miejscowe skutki uboczne będą oceniane podczas każdej wizyty.

W ośrodkach wyposażonych w reflektancyjną mikroskopię konfokalną in vivo (RCM) i optyczną koherentną tomografię wysokiej rozdzielczości (HD-OCT) pacjenci będą mieli obrazowanie zmiany tymi technikami przed i po leczeniu.