Prospectieve studie van Ingenol-mebutaat voor niet-invasief lentigo-melanoom van het gezicht (PICAMEL)

Lentigo maligna (LM) is een vorm van kwaadaardig melanoom in situ dat voornamelijk wordt gezien op een chronisch door de zon beschadigde huid. Het wordt meestal aangetroffen op het hoofd en de nek van oudere personen, met een piekincidentie in het zevende of achtste decennium. Indien onbehandeld, kan het zich ontwikkelen tot een invasief melanoom. De gouden standaardbehandeling voor LM is chirurgie met een marge van 5-10 mm. De laesies kunnen echter groot zijn en conventionele chirurgie kan moeilijk zijn, vooral aan het gezicht. Bovendien wordt de omvang van LM vaak onderschat omdat de exacte grenzen van de laesie niet altijd gemakkelijk te bepalen zijn. Recidieven en herhaalde chirurgische ingrepen komen dus vaak voor. Bovendien komt LM voor bij oudere mensen die vaak contra-indicaties voor anesthesie hebben. Wanneer chirurgie niet of niet meer mogelijk is, kan oppervlakkige radiotherapie of destructieve behandeling door lokale immunotherapie met imiquimod 5% crème worden gebruikt, maar de effectiviteit van deze behandelingen moet nog duidelijk worden gedefinieerd. Het gebruik van imiquimod is gemeld in ongeveer 15 geïsoleerde gevallen en in 7 open studies (waarvan de meeste prospectief) met in totaal 189 patiënten. De gebruiksmodaliteiten waren variabel, maar meestal eenmaal per dag, 5 dagen per week gedurende 3 maanden. Het responspercentage varieerde van 53% tot 100%. De belangrijkste beperkingen voor het gebruik van imiquimod zijn: 1- een mogelijk lager remissiepercentage dan een operatie; 2- de naleving van een topicaal irriterende behandeling gedurende een langere periode.

Er is dus behoefte aan een actuele niet-chirurgische behandeling van LM.

Picato® is een topische gel voor cutane toepassing die de werkzame stof ingenol-mebutaat bevat, dat wordt gewonnen uit de bovengrondse delen van de plantensoort Euphorbia peplus. door extractie en zuivering. Het is geïndiceerd voor de cutane behandeling van niet-hyperkeratotische, niet-hypertrofische actinische keratose bij volwassenen. Het werkingsmechanisme van ingenol-mebutaat bij actinische keratose wordt niet volledig begrepen. In vivo en in vitro modellen hebben een dubbel werkingsmechanisme aangetoond: 1) inductie van lokale laesieceldood en 2) bevordering van een ontstekingsreactie gekenmerkt door infiltratie van immunocompetente cellen.

Naast dit effect op actinische keratosen, heeft een recente studie aangetoond dat de behandeling van oppervlakkige basaalcelcarcinomen met ingenol-mebutaatgel 500 µg/g onder occlusie met een aluminiumschijfje, ook bij slechts één dag aanbrengen, effectief was. Integendeel, dezelfde behandeling gedurende maximaal 3 opeenvolgende dagen toonde minder klinisch voordeel bij seborroïsche keratosen, wat duidt op selectiviteit of penetratievariaties van ingenol-mebutaat voor kankercellen versus goedaardige cellen.

In vitro is aangetoond dat ingenol-mebutaat in staat is melanoomcellen te doden, voornamelijk door inductie van apoptose, wat secundair lijkt te zijn aan de activering van proteïnekinase C. Op basis van deze gegevens en eerdere studies met imiquimod suggereren de onderzoekers dat ingenol-mebutaat mebutaat kan een klinisch effect hebben op melanoom, met name voor oppervlakkige intra-epidermale laesies van LM. Omdat deze laesies meestal op het gezicht zijn gelokaliseerd, moet de concentratie van 150 µg/g eerst worden getest om lokale secundaire effecten op de huid te voorkomen.

De onderzoekers veronderstellen dat het plaatselijk gebruik van Picato® de genezing of een langdurige remissie van niet-invasieve LM zal veroorzaken bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een operatie of deze weigeren.

Het hoofddoel van deze studie is om het percentage patiënten te bepalen met een complete respons (CR) verkregen 2 maanden na één of twee cycli (voor patiënten die niet reageerden op de eerste cyclus) lokale behandeling met IM 150 µg/g voor niet -invasieve LM van het gezicht (hoofd en hals).

De secundaire doelstellingen zijn:

1. Om de ziektevrije overleving te beoordelen na 1 of 2 kuren IM 150μg/g. voor niet-invasieve LM,
2. Om de veiligheid van de behandeling te bepalen,
3. Om de diagnostische prestaties van in vivo reflectie confocale microscopie (RCM) en High Definition Optical Coherence Tomography (HD-OCT) te evalueren voor de diagnose van behandelingsfalen en terugval van LM in vergelijking met de standaard die wordt weergegeven door pathologisch onderzoek, bij het bewaken van behandelingsrespons en terugval .

De patiënten worden opgenomen na het geven van geïnformeerde toestemming als ze een biopsie-bewezen niet-invasieve LM op het hoofd (gezicht of hoofdhuid) hebben en als ze niet in aanmerking komen voor, of als ze een chirurgische behandeling weigeren.

Ze zullen op en 1 cm rond de laesie 0,47 g Picato®-gel 150 µg/g aanbrengen, eenmaal per dag op 3 opeenvolgende dagen.

De werkzaamheid op korte termijn zal na 2 maanden klinisch (met Wood's lamp en dermoscopisch onderzoek) en histopathologisch worden beoordeeld.

Voor patiënten die na 2 maanden genezen zijn, zal de werkzaamheid op lange termijn elke 6 maanden gedurende 36 maanden worden geëvalueerd, waarbij dezelfde criteria worden gebruikt.

Voor patiënten die na 2 maanden geen of slechts gedeeltelijke remissie hebben, zal de behandeling volgens hetzelfde protocol worden toegepast (0,47 g Picato®-gel 150 µg/g, eenmaal daags op 3 opeenvolgende dagen op en 1 cm rond de laesie). Ze worden 2 maanden na de herbehandeling geëvalueerd en daarna elke 6 maanden gedurende 36 maanden. De veiligheid en lokale bijwerkingen zullen bij elk bezoek worden geëvalueerd.

Voor centra die zijn uitgerust met in vivo reflectieconfocale microscopie (RCM) en high-definition optische coherentietomografie (HD-OCT), zullen patiënten voor en na de behandeling beeldvorming van de laesie krijgen met deze technieken.