Prospektiv undersøgelse af Ingenol Mebutate til ikke-invasiv Lentigo Melanom i ansigtet (PICAMEL)

Lentigo maligna (LM) er en form for malignt melanom in situ, der overvejende ses på kronisk solskadet hud. Det findes oftest på hovedet og halsen hos ældre personer, med en højeste forekomst i det syvende eller ottende årti. Hvis det ikke behandles, kan det udvikle sig til invasivt melanom. Guldstandardbehandlingen for LM er kirurgi med en 5-10 mm margin. Men læsionerne kan være store, og konventionel kirurgi kan være vanskelig, især i ansigtet. Desuden har omfanget af LM en tendens til at blive undervurderet, fordi de nøjagtige grænser for læsionen ikke altid er lette at bestemme. Således er tilbagefald og gentagne kirurgiske indgreb almindelige. Desuden optræder LM hos ældre mennesker, som ofte har anæstetiske kontraindikationer. Når operation ikke er eller ikke er mere gennemførlig, kan overfladisk strålebehandling eller destruktiv behandling ved topisk immunterapi med imiquimod 5% creme anvendes, men effektiviteten af ​​disse behandlinger er endnu ikke klart defineret. Med hensyn til brugen af ​​imiquimod er det blevet rapporteret i omkring 15 isolerede tilfælde og i 7 åbne undersøgelser (de fleste af dem prospektive) for i alt 189 patienter. Brugsmåderne var variable, men det meste af tiden en gang om dagen, 5 dage om ugen i 3 måneder. Svarprocenten varierede fra 53 % til 100 %. De væsentligste begrænsninger for brugen af ​​imiquimod er: 1- en mulig lavere remissionsrate end kirurgi; 2- overholdelse af en lokal irriterende behandling i en længere periode.

Der er således behov for en topisk ikke-kirurgisk behandling af LM.

Picato® er en topisk gel til kutan påføring, der indeholder det aktive stof ingenolmebutat, som udvindes fra luftdelene af plantearten Euphorbia peplus. ved ekstraktion og oprensning. Det er indiceret til kutan behandling af ikke-hyperkeratotisk, ikke-hypertrofisk aktinisk keratose hos voksne. Virkningsmekanismen for ingenolmebutat ved aktinisk keratose er ikke fuldt ud forstået. In vivo og in vitro modeller har vist en dobbelt virkningsmekanisme: 1) induktion af lokal læsionscelledød og 2) fremme af en inflammatorisk respons karakteriseret ved infiltration af immunkompetente celler.

Ud over denne effekt på aktiniske keratoser har en nylig undersøgelse vist, at behandling af overfladiske basalcellecarcinomer med ingenolmebutatgel 500 µg/g under okklusion med en aluminiumskive var effektiv, selv når den kun blev anvendt i én dag. Tværtimod viste den samme behandling i op til 3 på hinanden følgende dage mindre klinisk fordel ved seborroiske keratoser, hvilket tyder på en selektivitet eller penetrationsvariationer af ingenolmebutat for cancerceller vs. benigne celler.

In vitro er det blevet vist, at ingenolmebutat er i stand til at dræbe melanomceller hovedsageligt ved induktion af apoptose, som synes at være sekundær til aktiveringen af ​​proteinkinase C. Baseret på disse data og på tidligere undersøgelser med imiquimod, foreslår efterforskerne, at ingenol mebutat kan have en klinisk effekt på melanom, især for overfladiske intraepidermale læsioner af LM. Fordi disse læsioner for det meste er lokaliseret i ansigtet, bør koncentrationen på 150 µg/g testes først for at undgå lokale sekundære hudeffekter.

Efterforskerne antager, at den topiske brug af Picato® vil inducere helbredelse eller en forlænget remission af ikke-invasiv LM hos patienter, der ikke er kvalificerede til eller nægter operation.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at bestemme andelen af ​​patienter med fuldstændig respons (CR) opnået 2 måneder efter en eller to cyklusser (for patienter, der ikke reagerede på den første cyklus) med topisk behandling med IM 150 µg/g for ikke -invasiv LM i ansigtet (hoved og hals).

De sekundære mål er:

1. For at vurdere den sygdomsfrie overlevelse efter 1 eller 2 cyklusser med IM 150μg/g. for ikke-invasiv LM,
2. For at bestemme sikkerheden ved behandlingen,
3. At evaluere den diagnostiske ydeevne af in vivo reflektans konfokal mikroskopi (RCM) og High Definition Optical Coherence Tomography (HD-OCT) til diagnosticering af behandlingssvigt og tilbagefald af LM sammenlignet med standarden repræsenteret ved patologisk undersøgelse, i overvågning af behandlingsrespons og tilbagefald .

Patienterne vil blive inkluderet efter at have givet informeret samtykke, hvis de har en biopsi-bevist ikke-invasiv LM på hovedet (ansigt eller hovedbund), og hvis de ikke er berettiget til, eller hvis de nægter kirurgisk behandling.

De vil påføre og 1 cm rundt om læsionen 0,47 g Picato® gel 150 µg/g én gang dagligt i 3 på hinanden følgende dage.

Den kortsigtede effekt vil blive evalueret efter 2 måneder, klinisk (med Woods lampe og dermoskopisk undersøgelse) og histopatologisk.

For patienter, der bliver helbredt efter 2 måneder, vil den langsigtede effekt blive evalueret hver 6. måned i 36 måneder, efter de samme kriterier.

For patienter, der ikke har nogen eller kun delvis remission efter 2 måneder, vil behandlingen blive anvendt ved hjælp af samme protokol (0,47 g Picato® gel 150 µg/g, en gang dagligt 3 på hinanden følgende dage og 1 cm omkring læsionen). De vil blive evalueret 2 måneder efter genbehandlingen og derefter hver 6. måned i 36 måneder. Sikkerheden og lokale bivirkninger vil blive evalueret ved hvert besøg.

For centre udstyret med in vivo reflektans konfokal mikroskopi (RCM) og high-definition optisk kohærens tomografi (HD-OCT), vil patienter få billeddiagnosticering af læsionen med disse teknikker før og efter behandling.