Prospektive Studie zu Ingenolmebutat bei nicht-invasivem Lentigo-Melanom des Gesichts (PICAMEL)

Lentigo maligna (LM) ist eine Form des malignen Melanoms in situ, das vorwiegend auf chronisch sonnengeschädigter Haut auftritt. Sie kommt am häufigsten im Kopf- und Halsbereich älterer Menschen vor und tritt am häufigsten im siebten oder achten Lebensjahrzehnt auf. Unbehandelt kann es zu einem invasiven Melanom kommen. Die Goldstandardbehandlung für LM ist eine Operation mit einem Rand von 5–10 mm. Allerdings können die Läsionen groß sein und eine konventionelle Operation kann schwierig sein, insbesondere im Gesicht. Darüber hinaus wird das Ausmaß der LM häufig unterschätzt, da die genauen Grenzen der Läsion nicht immer leicht zu bestimmen sind. Daher kommt es häufig zu Rückfällen und wiederholten chirurgischen Eingriffen. Darüber hinaus tritt LM bei älteren Menschen auf, bei denen häufig Kontraindikationen für die Anästhesie bestehen. Wenn eine Operation nicht oder nicht mehr durchführbar ist, kann eine oberflächliche Strahlentherapie oder eine destruktive Behandlung durch topische Immuntherapie mit Imiquimod 5 %-Creme eingesetzt werden, die Wirksamkeit dieser Behandlungen muss jedoch noch klar definiert werden. Über den Einsatz von Imiquimod wurde in etwa 15 Einzelfällen und in 7 offenen Studien (meist prospektiv) bei insgesamt 189 Patienten berichtet. Die Anwendungsmodalitäten waren unterschiedlich, meistens jedoch einmal täglich, 5 Tage pro Woche über 3 Monate. Die Rücklaufquote variierte zwischen 53 % und 100 %. Die größten Einschränkungen bei der Verwendung von Imiquimod sind: 1- eine möglicherweise geringere Remissionsrate als bei einer Operation; 2- die Einhaltung einer topischen Reizbehandlung über einen längeren Zeitraum.

Daher besteht Bedarf an einer topischen, nicht-chirurgischen Behandlung von LM.

Picato® ist ein topisches Gel zur Anwendung auf der Haut, das den Wirkstoff Ingenolmebutat enthält, der aus den oberirdischen Teilen der Pflanzenart Euphorbia peplus gewonnen wird. durch Extraktion und Reinigung. Es ist für die kutane Behandlung der nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratose bei Erwachsenen indiziert. Der Wirkungsmechanismus von Ingenolmebutat bei aktinischer Keratose ist nicht vollständig geklärt. In-vivo- und In-vitro-Modelle haben einen doppelten Wirkmechanismus gezeigt: 1) Induktion des Zelltods lokaler Läsionen und 2) Förderung einer Entzündungsreaktion, die durch die Infiltration immunkompetenter Zellen gekennzeichnet ist.

Zusätzlich zu dieser Wirkung auf aktinische Keratosen hat eine aktuelle Studie gezeigt, dass die Behandlung von oberflächlichen Basalzellkarzinomen mit Ingenolmebutat-Gel 500 µg/g unter Okklusion mit einer Aluminiumscheibe wirksam war, selbst wenn sie nur über einen Tag angewendet wurde. Im Gegensatz dazu zeigte die gleiche Behandlung an bis zu drei aufeinanderfolgenden Tagen einen geringeren klinischen Nutzen bei seborrhoischen Keratosen, was auf Unterschiede in der Selektivität oder Penetration von Ingenolmebutat für Krebszellen im Vergleich zu gutartigen Zellen schließen lässt.

In vitro wurde gezeigt, dass Ingenolmebutat in der Lage ist, Melanomzellen hauptsächlich durch die Induktion von Apoptose abzutöten, was sekundär zur Aktivierung der Proteinkinase C zu sein scheint. Basierend auf diesen Daten und früheren Studien mit Imiquimod schlagen die Forscher vor, dass Ingenol Mebutat könnte eine klinische Wirkung auf Melanome haben, insbesondere bei oberflächlichen intraepidermalen Läsionen des LM. Da diese Läsionen meist im Gesicht lokalisiert sind, sollte zunächst die Konzentration von 150 µg/g getestet werden, um lokale Nebenwirkungen auf der Haut zu vermeiden.

Die Forscher gehen davon aus, dass die topische Anwendung von Picato® die Heilung oder eine verlängerte Remission von nicht-invasivem LM bei Patienten induzieren wird, die für eine Operation nicht geeignet sind oder diese ablehnen.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, den Anteil der Patienten mit vollständiger Remission (CR) zu bestimmen, die 2 Monate nach einem oder zwei Zyklen (für Patienten, die nicht auf den ersten Zyklus angesprochen haben) einer topischen Behandlung mit IM 150 µg/g für nicht -invasive LM des Gesichts (Kopf und Hals).

Die sekundären Ziele sind:

1. Zur Beurteilung des krankheitsfreien Überlebens nach 1 oder 2 Zyklen IM 150 μg/g. für nicht-invasive LM,
2. Um die Sicherheit der Behandlung zu bestimmen,
3. Bewertung der diagnostischen Leistung der konfokalen In-vivo-Reflexionsmikroskopie (RCM) und der hochauflösenden optischen Kohärenztomographie (HD-OCT) zur Diagnose von Behandlungsversagen und Rückfällen von LM im Vergleich zum Standard der pathologischen Untersuchung bei der Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung und von Rückfällen .

Die Patienten werden nach Einverständniserklärung eingeschlossen, wenn sie eine durch Biopsie nachgewiesene nicht-invasive LM am Kopf (Gesicht oder Kopfhaut) haben und wenn sie dazu nicht berechtigt sind oder wenn sie eine chirurgische Behandlung ablehnen.

Sie tragen einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen 0,47 g Picato®-Gel 150 µg/g auf und 1 cm um die Läsion herum auf.

Die kurzfristige Wirksamkeit wird nach 2 Monaten klinisch (mit Wood-Lampe und dermatoskopischer Untersuchung) und histopathologisch bewertet.

Bei Patienten, die nach 2 Monaten geheilt sind, wird die Langzeitwirksamkeit 36 ​​Monate lang alle 6 Monate anhand derselben Kriterien bewertet.

Bei Patienten, die nach 2 Monaten keine oder nur eine teilweise Remission aufweisen, wird die Behandlung nach dem gleichen Protokoll durchgeführt (0,47 g Picato®-Gel 150 µg/g, einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen und 1 cm um die Läsion herum). Sie werden 2 Monate nach der erneuten Behandlung und dann 36 Monate lang alle 6 Monate evaluiert. Die Sicherheit und die lokalen Nebenwirkungen werden bei jedem Besuch bewertet.

In Zentren, die mit konfokaler In-vivo-Reflexionsmikroskopie (RCM) und hochauflösender optischer Kohärenztomographie (HD-OCT) ausgestattet sind, wird den Patienten vor und nach der Behandlung eine Bildgebung der Läsion mit diesen Techniken ermöglicht.