Estudo Prospectivo do Mebutato de Ingenol para Lentigo Melanoma Não Invasivo da Face (PICAMEL)

Lentigo maligno (LM) é uma forma de melanoma maligno in situ visto predominantemente na pele cronicamente danificada pelo sol. É mais comumente encontrado na cabeça e pescoço de pessoas idosas, com pico de incidência na sétima ou oitava década. Se não for tratado, pode evoluir para melanoma invasivo. O tratamento padrão-ouro para LM é a cirurgia com margem de 5-10 mm. No entanto, as lesões podem ser grandes e a cirurgia convencional pode ser difícil, principalmente na face. Além disso, a extensão da LM tende a ser subestimada porque os limites exatos da lesão nem sempre são fáceis de determinar. Assim, recidivas e procedimentos cirúrgicos repetidos são comuns. Além disso, a LM aparece em pessoas idosas que frequentemente apresentam contraindicações anestésicas. Quando a cirurgia não é ou não é mais viável, radioterapia superficial ou tratamento destrutivo por imunoterapia tópica com imiquimod 5% creme pode ser usado, mas a eficácia desses tratamentos ainda não está claramente definida. Quanto ao uso de imiquimod, foi relatado em cerca de 15 casos isolados e em 7 estudos abertos (a maioria deles prospectivos) para um total de 189 pacientes. As modalidades de uso foram variáveis, mas na maioria das vezes uma vez ao dia, 5 dias por semana durante 3 meses. A taxa de resposta variou de 53% a 100%. As principais limitações ao uso do imiquimod são: 1- uma possível taxa de remissão menor do que a cirurgia; 2- a observância de um tratamento tópico irritante por um período prolongado.

Assim, existe a necessidade de um tratamento tópico não cirúrgico da LM.

Picato® é um gel tópico para aplicação cutânea que contém o princípio ativo mebutato de ingenol, obtido das partes aéreas da espécie vegetal Euphorbia peplus. por extração e purificação. É indicado para o tratamento cutâneo da ceratose actínica não hiperqueratótica e não hipertrófica em adultos. O mecanismo de ação do mebutato de ingenol na ceratose actínica não é totalmente compreendido. Modelos in vivo e in vitro demonstraram um duplo mecanismo de ação: 1) indução da morte celular da lesão local e 2) promoção de uma resposta inflamatória caracterizada por infiltração de células imunocompetentes.

Além desse efeito sobre ceratoses actínicas, um estudo recente mostrou que o tratamento de carcinomas basocelulares superficiais com gel de mebutato de ingenol 500 µg/g sob oclusão com disco de alumínio foi eficaz, mesmo quando aplicado por apenas um dia. Pelo contrário, o mesmo tratamento por até 3 dias consecutivos mostrou menos benefício clínico nas ceratoses seborreicas, sugerindo uma seletividade ou variações de penetração do mebutato de ingenol para células cancerígenas versus células benignas.

In vitro, foi demonstrado que o mebutato de ingenol é capaz de matar células de melanoma principalmente por indução de apoptose, que parece ser secundária à ativação da proteína quinase C. Com base nesses dados e em estudos anteriores com imiquimod, os pesquisadores sugerem que o ingenol mebutato pode ter um efeito clínico sobre o melanoma, particularmente para lesões intraepidérmicas superficiais de LM. Como essas lesões são localizadas principalmente na face, a concentração de 150 µg/g deve ser testada primeiro para evitar efeitos secundários locais na pele.

Os investigadores levantam a hipótese de que o uso tópico de Picato® irá induzir a cura ou uma remissão prolongada da LM não invasiva em pacientes que não são elegíveis ou recusam a cirurgia.

O principal objetivo deste estudo é determinar a proporção de pacientes com resposta completa (CR) obtida 2 meses após um ou dois ciclos (para pacientes que não responderam ao primeiro ciclo) de tratamento tópico por IM 150 µg/g para não -LM invasivo da face (cabeça e pescoço).

Os objetivos secundários são:

1. Avaliar a sobrevida livre de doença após 1 ou 2 ciclos de IM 150μg/g. para LM não invasivo,
2. Para determinar a segurança do tratamento,
3. Avaliar o desempenho diagnóstico da microscopia confocal de refletância in vivo (RCM) e da tomografia de coerência óptica de alta definição (HD-OCT) para diagnóstico de falha terapêutica e recidiva de LM em comparação com o padrão representado pelo exame patológico, no monitoramento da resposta ao tratamento e recidiva .

Os pacientes serão incluídos após o consentimento informado se tiverem ML não invasivo comprovado por biópsia na cabeça (face ou couro cabeludo) e se não forem elegíveis ou se recusarem o tratamento cirúrgico.

Aplicarão sobre e 1 cm ao redor da lesão, 0,47 g de Picato® gel 150 µg/g, uma vez ao dia em 3 dias consecutivos.

A eficácia a curto prazo será avaliada em 2 meses, clinicamente (com lâmpada de Wood e exame dermatoscópico) e histopatologicamente.

Para pacientes curados em 2 meses, a eficácia a longo prazo será avaliada a cada 6 meses por 36 meses, usando os mesmos critérios.

Para pacientes sem remissão ou com remissão apenas parcial em 2 meses, o tratamento será aplicado usando o mesmo protocolo (0,47 g de Picato® gel 150 µg/g, uma vez ao dia em 3 dias consecutivos e 1 cm ao redor da lesão). Eles serão avaliados 2 meses após o retratamento e depois a cada 6 meses por 36 meses. A segurança e os efeitos colaterais locais serão avaliados em cada visita.

Para centros equipados com microscopia confocal de reflectância in vivo (RCM) e tomografia de coerência óptica de alta definição (HD-OCT), os pacientes terão imagens da lesão com essas técnicas antes e depois do tratamento.