Estudio prospectivo de mebutato de ingenol para el melanoma léntigo no invasivo de la cara (PICAMEL)

El lentigo maligno (LM) es una forma de melanoma maligno in situ que se observa predominantemente en la piel dañada por el sol de forma crónica. Se encuentra más comúnmente en la cabeza y el cuello de las personas mayores, con una incidencia máxima en la séptima u octava década. Si no se trata, puede convertirse en un melanoma invasivo. El tratamiento estándar de oro para LM es la cirugía con un margen de 5-10 mm. Sin embargo, las lesiones pueden ser grandes y la cirugía convencional puede ser difícil, particularmente en la cara. Además, la extensión de la ML tiende a subestimarse porque los límites exactos de la lesión no siempre son fáciles de determinar. Por lo tanto, las recaídas y los procedimientos quirúrgicos repetidos son comunes. Además, la LM aparece en personas mayores que suelen tener contraindicaciones anestésicas. Cuando la cirugía no es o no es factible, se puede utilizar radioterapia superficial o tratamiento destructivo mediante inmunoterapia tópica con crema de imiquimod al 5%, pero la eficacia de estos tratamientos aún está por definirse claramente. Respecto al uso de imiquimod se ha comunicado en unos 15 casos aislados y en 7 estudios abiertos (la mayoría prospectivos) para un total de 189 pacientes. Las modalidades de uso fueron variables pero la mayoría de las veces una vez al día, 5 días a la semana durante 3 meses. La tasa de respuesta varió del 53 % al 100 %. Las principales limitaciones para el uso de imiquimod son: 1- una posible tasa de remisión más baja que la cirugía; 2- la observancia de un tratamiento irritante tópico durante un período prolongado.

Por lo tanto, existe la necesidad de un tratamiento tópico no quirúrgico de LM.

Picato® es un gel tópico para aplicación cutánea que contiene el principio activo mebutato de ingenol, que se obtiene de las partes aéreas de la especie vegetal Euphorbia peplus. por extracción y purificación. Está indicado para el tratamiento cutáneo de las queratosis actínicas no hiperqueratósicas, no hipertróficas en adultos. El mecanismo de acción del mebutato de ingenol en la queratosis actínica no se conoce por completo. Los modelos in vivo e in vitro han mostrado un mecanismo de acción dual: 1) inducción de la muerte celular de la lesión local y 2) promoción de una respuesta inflamatoria caracterizada por la infiltración de células inmunocompetentes.

Además de este efecto sobre las queratosis actínicas, un estudio reciente ha demostrado que el tratamiento de carcinomas basocelulares superficiales con gel de mebutato de ingenol 500 µg/g bajo oclusión con un disco de aluminio, fue eficaz, incluso cuando se aplicó solo durante un día. Por el contrario, el mismo tratamiento durante hasta 3 días consecutivos mostró un beneficio clínico menor en las queratosis seborreicas, lo que sugiere variaciones en la selectividad o penetración del mebutato de ingenol para las células cancerosas frente a las células benignas.

In vitro, se ha demostrado que el mebutato de ingenol es capaz de destruir las células de melanoma principalmente mediante la inducción de la apoptosis que parece ser secundaria a la activación de la proteína quinasa C. Con base en estos datos y en estudios previos con imiquimod, los investigadores sugieren que el ingenol el mebutato podría tener un efecto clínico sobre el melanoma, particularmente para las lesiones intraepidérmicas superficiales de LM. Debido a que estas lesiones se localizan principalmente en la cara, se debe probar primero la concentración de 150 µg/g para evitar efectos secundarios cutáneos locales.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el uso tópico de Picato® inducirá la curación o una remisión prolongada de la LM no invasiva en pacientes que no son aptos para la cirugía o la rechazan.

El objetivo principal de este estudio es determinar la proporción de pacientes con respuesta completa (RC) obtenida 2 meses después de uno o dos ciclos (para pacientes que no respondieron al primer ciclo) de tratamiento tópico por IM 150 µg/g para no -LM invasivo de la cara (cabeza y cuello).

Los objetivos secundarios son:

1. Valorar la supervivencia libre de enfermedad tras 1 ó 2 ciclos de 150μg/g IM. para LM no invasivo,
2. Para determinar la seguridad del tratamiento,
3. Evaluar el rendimiento diagnóstico de la microscopía confocal de reflectancia (RCM) in vivo y la tomografía de coherencia óptica de alta definición (HD-OCT) para el diagnóstico del fracaso del tratamiento y la recaída de LM en comparación con el estándar representado por el examen patológico, en el seguimiento de la respuesta al tratamiento y la recaída. .

Los pacientes serán incluidos previo consentimiento informado si presentan una ML no invasiva demostrada por biopsia en la cabeza (cara o cuero cabelludo) y si no son elegibles para, o si rechazan el tratamiento quirúrgico.

Aplicarán sobre y 1 cm alrededor de la lesión, 0,47 g de Picato® gel 150 µg/g, una vez al día durante 3 días consecutivos.

La eficacia a corto plazo se evaluará a los 2 meses, clínicamente (con lámpara de Wood y examen dermatoscópico) e histopatológicamente.

Para los pacientes en curación a los 2 meses, se evaluará la eficacia a largo plazo cada 6 meses durante 36 meses, utilizando los mismos criterios.

Para los pacientes que no presenten remisión o la remisión sea parcial a los 2 meses, se aplicará el tratamiento con el mismo protocolo (0,47 g de Picato® gel 150 µg/g, una vez al día durante 3 días consecutivos sobre y 1 cm alrededor de la lesión). Serán evaluados 2 meses después del retratamiento y luego cada 6 meses durante 36 meses. La seguridad y efectos secundarios locales serán evaluados en cada visita.

Para los centros equipados con microscopía confocal de reflectancia in vivo (RCM) y tomografía de coherencia óptica de alta definición (HD-OCT), los pacientes tendrán imágenes de la lesión con estas técnicas antes y después del tratamiento.