Neoadjuvantní kombinovaná bioterapie s ipilimumabem a nivolumabem nebo samotným nivolumabem

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku minimálně 18 let
• Ochotný a schopný dát písemný informovaný souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nula nebo 1
• Histologická diagnostika melanomu náležejícího do následujících stádií AJCC Tumor Node and Metastasis (TNM): Tx nebo T1-4 a N1b nebo N2 nebo N2c nebo N3 a/nebo M0 nebo M1 (pokud je považováno za chirurgicky operovatelné)
• Pacienti jsou vhodní pro tuto studii buď při projevu primárního melanomu se současnými regionálními uzlinovými a/nebo tranzitními metastázami a/nebo vzdálenými metastázami, nebo v době klinicky detekované nodální a/nebo tranzitní recidivy a/nebo vzdálených metastáz a může patřit do kterékoli z následujících skupin: Primární melanom s klinicky zjevnými (zjevnými) metastázami do regionálních lymfatických uzlin.
• Klinicky zjištěná recidiva melanomu v povodí proximálních regionálních lymfatických uzlin.
• Klinicky detekovaný primární melanom zahrnující více regionálních uzlinových skupin.
• Klinicky detekované místo uzlinového metastatického melanomu pocházejícího z neznámého primárního.
• Pacienti s transitními nebo satelitními metastázami s postižením lymfatických uzlin nebo bez nich jsou povoleni, pokud jsou na začátku považováni za chirurgicky resekovatelné.
• Pacienti se vzdálenými metastázami s nebo bez intratranzitních nebo lymfatických uzlin jsou povoleni, pokud jsou na začátku považováni za potenciálně chirurgicky resekovatelné. POZNÁMKA: Aby byli všichni pacienti způsobilí pro tuto neoadjuvantní studii, musí být na začátku stanoveno, že jsou chirurgicky resekovatelní.
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
• Poskytli nádorovou tkáň z nově získané biopsie jádra, děrování, řezu nebo vyříznutí nádoru. Pacienti musí podstoupit biopsii (core, punch) nebo otevřenou incizní/excizní biopsii (pokud je provedena jako součást klinicky indikovaného základního diagnostického postupu) do 4 týdnů od registrace do studie.
• Pacienti musí být hodnoceni standardními celotělovými zobrazovacími studiemi (CT, PET/CT nebo MRI) jako součást počátečního klinického vyšetření na začátku (ne více než 4 týdny před zařazením do studie) a po dokončení indukční nivolumab-ipilimumab nebo samotný nivolumab (6-8 týdnů po první dávce indukce a před definitivním chirurgickým zákrokem).

• Požadované hodnoty pro počáteční laboratorní testy:

  • Bílé krvinky (WBC) 3000/ul
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1500/ul
  • Krevní destičky 100 x 103/ul
  • Hemoglobin 10 g/dl
  • Aspartáttransamináza/alanintransamináza (AST/ALT) 2,5 x jedinečné číslo žáka (ULN)
  • Bilirubin 1,5 ULN, (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dL Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dL

• Žádná aktivní nebo chronická infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C

Kritéria vyloučení:

• Subjekt bude vyloučen z účasti ve studii, pokud splní kterékoli z následujících kritérií:
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají v anamnéze metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Pacienti, kteří měli v anamnéze akutní divertikulitidu, nitrobřišní absces, GI obstrukci a abdominální karcinomatózu, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva.
• Jakákoli jiná malignita, u které je pacientka bez onemocnění po dobu kratší než 3 roky, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku.
• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Autoimunitní onemocnění: Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza (sklerodermie), systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida, např. Wegenerova granulomatóza ); motorická neuropatie autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre).
• Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího/dílčího zkoušejícího učiní podávání ipilimumabu nebo nivolumabu nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků (AE), jako je stav spojený s častým průjmem.
• Poraďte se s pacienty se základními srdečními chorobami, které kardiologie považuje za nezpůsobilé k operaci.
• Předchozí léčba ipilimumabem, nivolumabem nebo jiným cytotoxickým proteinem spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4), progresivní onemocnění (PD1) nebo inhibitorem PD-L1 v anamnéze.
• Předchozí léčba interferonem alfa je povolena.
• Anamnéza předchozí radioterapie, chemoterapie, včetně infuzní nebo perfuzní terapie současného onemocnění nebo jakékoli imunoterapie včetně nádorových vakcín, interferonu-alfa, interleukinů, levamisolu nebo jiných modifikátorů biologické odpovědi během posledních 4 týdnů.
• Souběžná terapie s kterýmkoli z následujících: IL 2 nebo jiné režimy imunoterapie mimo studie; cytotoxická chemoterapie; imunosupresivní činidla; jiné vyšetřovací terapie; nebo chronické užívání systémových kortikosteroidů; pokud není přerušeno ≥ 4 týdny. Anamnéza příležitostného užívání steroidních inhalátorů je povolena.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované výše v části 3.3, které nechtějí nebo nejsou schopny používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu alespoň 23 týdnů po vysazení studovaného léku, nebo mají pozitivní těhotenský test na začátku, nebo jste těhotná nebo kojíte.
• Melanom uveálního původu