Neoadjuvante combinatie biotherapie met ipilimumab en nivolumab of alleen nivolumab

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen minimaal 18 jaar
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nul of 1
• Histologische diagnose van melanoom behorend tot de volgende AJCC Tumor Node en Metastasis (TNM) stadia: Tx of T1-4 en N1b of N2 of N2c of N3 en/of M0 of M1 (indien chirurgisch opereerbaar geacht)
• Patiënten komen in aanmerking voor deze studie bij presentatie van primair melanoom met gelijktijdig regionaal knooppunt en/of in-transit metastase en/of metastase op afstand, of op het moment van klinisch gedetecteerd knooppunt en/of in-transit recidief en/of metastase op afstand en kan tot een van de volgende groepen behoren: Primair melanoom met klinisch duidelijke (openlijke) regionale lymfekliermetastasen.
• Klinisch gedetecteerd recidief van melanoom in het proximale regionale lymfeklier(en) bekken.
• Klinisch gedetecteerd primair melanoom waarbij meerdere regionale nodale groepen betrokken zijn.
• Klinisch gedetecteerde plaats van nodaal gemetastaseerd melanoom als gevolg van een onbekende primaire.
• Patiënten met intransit- of satellietmetastasen met of zonder betrokkenheid van de lymfeklieren zijn toegestaan ​​als ze bij aanvang chirurgisch reseceerbaar worden geacht.
• Patiënten met metastasen op afstand met of zonder intransit of lymfeklierbetrokkenheid zijn toegestaan ​​als ze bij baseline als potentieel chirurgisch reseceerbaar worden beschouwd. OPMERKING: Van alle patiënten moet bij baseline worden vastgesteld dat ze chirurgisch reseceerbaar zijn om in aanmerking te komen voor deze neoadjuvante studie.
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.
• Tumorweefsel hebben geleverd van een nieuw verkregen kern-, punch-, incisie- of excisietumorbiopsie. Patiënten moeten een biopsie (core, punch) of open incisie-/excisiebiopsie ondergaan (indien gedaan als onderdeel van een klinisch geïndiceerde diagnostische procedure bij aanvang) binnen 4 weken na registratie voor het onderzoek.
• Patiënten moeten zijn geëvalueerd door middel van standaardonderzoeken met beeldvorming van het hele lichaam (CT, PET/CT of MRI) als onderdeel van het initiële klinische onderzoek bij baseline (niet meer dan 4 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek) en na voltooiing van de inductie nivolumab-ipilimumab of alleen nivolumab (6-8 weken na de eerste inductiedosis en voorafgaand aan de definitieve chirurgische ingreep).

• Vereiste waarden voor initiële laboratoriumtesten:

  • Witte bloedcellen (WBC) 3000/uL
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1500/uL
  • Bloedplaatjes 100 x 103/uL
  • Hemoglobine 10 g/dL
  • Aspartaattransaminase/alaninetransaminase (AST/ALT) 2,5 x uniek leerlingnummer (ULN)
  • Bilirubine 1,5 ULN, (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule hieronder):

Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dL Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 72 x serumcreatinine in mg/dL

• Geen actieve of chronische infectie met hiv, hepatitis B of hepatitis C

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
• Patiënten worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie.
• Elke andere maligniteit waarvan de patiënt minder dan 3 jaar ziektevrij is, met uitzondering van adequaat behandelde en genezen basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de cervix.
• Patiënten worden uitgesloten als ze een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben. Auto-immuunziekte: Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. ); motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barre-syndroom).
• Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Aangezien er potentieel is voor levertoxiciteit met nivolumab of nivolumab/ipilimumab-combinaties, moeten geneesmiddelen met aanleg voor hepatoxiciteit met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met een nivolumab-bevattend regime.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.
• Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker/subonderzoeker de toediening van ipilimumab of nivolumab gevaarlijk maakt of de interpretatie van ongewenste voorvallen (AE's) vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree.
• Patiënten met onderliggende hartaandoeningen die door de cardiologie niet in aanmerking komen voor een operatie, raadplegen.
• Een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met ipilimumab, nivolumab of een ander cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit (CTLA-4), progressieve ziekte (PD1) of PD-L1-remmer.
• Voorafgaande behandeling met interferon alfa is toegestaan.
• Een voorgeschiedenis van eerdere radiotherapie, chemotherapie, inclusief infusie- of perfusietherapie voor huidige ziekte of immunotherapie inclusief tumorvaccins, interferon-alfa, interleukinen, levamisol of andere biologische responsmodificatoren in de afgelopen 4 weken.
• Gelijktijdige therapie met een van de volgende: IL 2 of andere niet-onderzoeksimmunotherapieregimes; cytotoxische chemotherapie; immunosuppressiva; andere onderzoekstherapieën; of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden; tenzij gestopt ≥ 4 weken. Een voorgeschiedenis van incidenteel gebruik van steroïde-inhalatoren is toegestaan.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), hierboven gedefinieerd in Sectie 3.3, die niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende hun gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 23 weken na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, of die een positieve zwangerschapstest bij baseline, of zwanger bent of borstvoeding geeft.
• Melanoom van Uveal-oorsprong