Bioterapia di combinazione neoadiuvante con ipilimumab e nivolumab o solo nivolumab

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne di almeno 18 anni di età
• Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto
• Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a zero o 1
• Diagnosi istologica di melanoma appartenente ai seguenti stadi di linfonodi tumorali e metastasi (TNM) AJCC: Tx o T1-4 e N1b o N2 o N2c o N3 e/o M0 o M1 (se considerato operabile chirurgicamente)
• I pazienti sono eleggibili per questo studio alla presentazione per melanoma primario con concomitante metastasi linfonodale e/o in transito e/o metastasi a distanza, o al momento della recidiva linfonodale e/o in transito clinicamente rilevata e/o metastasi a distanza e può appartenere a uno qualsiasi dei seguenti gruppi: melanoma primitivo con metastasi linfonodali regionali clinicamente evidenti (conclamate).
• Recidiva clinicamente rilevata di melanoma nel bacino dei linfonodi regionali prossimali.
• Melanoma primario clinicamente rilevato che coinvolge più gruppi nodali regionali.
• Sede clinicamente rilevata di melanoma metastatico linfonodale derivante da un primario sconosciuto.
• I pazienti con metastasi in transito o satelliti con o senza coinvolgimento linfonodale sono ammessi se considerati chirurgicamente resecabili al basale.
• I pazienti con metastasi a distanza con o senza intransit o coinvolgimento linfonodale sono ammessi se sono considerati potenzialmente resecabili chirurgicamente al basale. NOTA: tutti i pazienti devono essere determinati per essere resecabili chirurgicamente al basale per essere idonei per questo studio neoadiuvante.
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
• Hanno fornito tessuto tumorale da una biopsia tumorale core, punch, incisionale o escissionale appena ottenuta. I pazienti devono essere sottoposti a biopsia (core, punch) o biopsia incisionale/escissionale aperta (se eseguita come parte di una procedura diagnostica di base clinicamente indicata) entro 4 settimane dalla registrazione allo studio.
• I pazienti devono essere stati valutati mediante studi standard di imaging di tutto il corpo (TC, PET/TC o RM) come parte del work-up clinico iniziale al basale (non più di 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio) e dopo il completamento del induzione nivolumab-ipilimumab o nivolumab da solo (a 6-8 settimane dopo la prima dose di induzione e prima della procedura chirurgica definitiva).

• Valori richiesti per i test di laboratorio iniziali:

  • Globuli bianchi (WBC) 3000/uL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1500/uL
  • Piastrine 100 x 103/uL
  • Emoglobina 10 g/dL
  • Aspartato transaminasi/alanina transaminasi (AST/ALT) 2,5 x numero unico studente (ULN)
  • Bilirubina 1,5 ULN, (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL

• Nessuna infezione attiva o cronica da HIV, epatite B o epatite C

Criteri di esclusione:

• Il soggetto sarà escluso dalla partecipazione allo studio se soddisfa uno dei seguenti criteri:
• I pazienti sono esclusi se hanno una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
• Pazienti che hanno avuto una storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale.
• Qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato e curato, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice.
• I pazienti saranno esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune sintomatica (ad es. artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune, ad es. ); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. Sindrome di Guillain Barre).
• I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con nivolumab o le combinazioni nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che secondo l'opinione dello sperimentatore/sub-ricercatore renderà pericolosa la somministrazione di ipilimumab o nivolumab o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi (AE), come una condizione associata a diarrea frequente.
• Pazienti con patologie cardiache sottostanti che sono ritenuti non idonei per un intervento chirurgico da parte della cardiologia.
• Una storia di precedente trattamento con ipilimumab, nivolumab o altra proteina citotossica associata ai linfociti T (CTLA-4), malattia progressiva (PD1) o inibitore PD-L1.
• È consentito un precedente trattamento con interferone alfa.
• Una storia di precedente radioterapia, chemioterapia, inclusa la terapia di infusione o perfusione per la malattia in corso o qualsiasi immunoterapia inclusi vaccini tumorali, interferone-alfa, interleuchine, levamisolo o altri modificatori della risposta biologica nelle ultime 4 settimane.
• Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL 2 o altri regimi di immunoterapia non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; altre terapie di ricerca; o uso cronico di corticosteroidi sistemici; a meno che non venga interrotto ≥ 4 settimane. È consentita una storia di uso occasionale di inalatori di steroidi.
• Donne in età fertile (WOCBP), definite sopra nella Sezione 3.3, che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 23 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o hanno un risultato positivo test di gravidanza al basale, o sei incinta o stai allattando.
• Melanoma di origine uveale