Neoadiuwantowa bioterapia skojarzona z ipilimumabem i niwolumabem lub sam niwolumab

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat
• Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zero lub 1
• Rozpoznanie histologiczne czerniaka należącego do następujących stadiów AJCC węzła guza i przerzutów (TNM): Tx lub T1-4 i N1b lub N2 lub N2c lub N3 i/lub M0 lub M1 (jeżeli uznano, że można operować chirurgicznie)
• Pacjenci kwalifikują się do tego badania albo w przypadku rozpoznania pierwotnego czerniaka z równoczesnymi przerzutami do węzłów chłonnych i/lub tranzytowych i/lub przerzutami odległymi, albo w momencie klinicznie wykrytego nawrotu węzłowego i/lub tranzytowego i/lub przerzutów odległych oraz może należeć do jednej z następujących grup: Pierwotny czerniak z widocznymi klinicznie (jawnymi) przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych.
• Klinicznie wykryty nawrót czerniaka w dorzeczu bliższego regionalnego węzła chłonnego.
• Klinicznie wykryty pierwotny czerniak obejmujący wiele regionalnych grup węzłów.
• Klinicznie wykryte miejsce czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych wywodzące się z nieznanego ogniska pierwotnego.
• Pacjenci z przerzutami intranzytowymi lub satelitarnymi, z zajęciem węzłów chłonnych lub bez, są dopuszczani, jeśli wyjściowo uznano ich za kwalifikujących się do chirurgicznej resekcji.
• Pacjenci z przerzutami odległymi z zajęciem lub bez zajęcia węzłów chłonnych lub węzłowych są dopuszczeni, jeśli wyjściowo uważa się, że kwalifikują się do chirurgicznej resekcji. UWAGA: Aby zakwalifikować się do tego badania neoadiuwantowego, należy na początku badania określić, czy wszyscy pacjenci kwalifikują się do chirurgicznej resekcji.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
• Dostarczono tkankę nowotworową z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej, stempla, nacięcia lub wycięcia guza. Pacjenci muszą zostać poddani biopsji (rdzeniowej, punktowej) lub otwartej biopsji nacinającej/wycinającej (jeśli została wykonana jako część podstawowej procedury diagnostycznej wskazanej klinicznie) w ciągu 4 tygodni od rejestracji do badania.
• Pacjenci muszą zostać poddani standardowej ocenie badań obrazowych całego ciała (CT, PET/CT lub MRI) w ramach wstępnej oceny klinicznej na początku badania (nie więcej niż 4 tygodnie przed włączeniem do badania) i po zakończeniu indukcja niwolumab-ipilimumab lub sam niwolumab (po 6-8 tygodniach od pierwszej dawki indukcji i przed ostatecznym zabiegiem chirurgicznym).

• Wymagane wartości do wstępnych badań laboratoryjnych:

  • Białe krwinki (WBC) 3000/ul
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1500/ul
  • Płytki krwi 100 x 103/ul
  • Hemoglobina 10 g/dl
  • Transaminaza asparaginianowa/transaminaza alaninowa (AST/ALT) 2,5 x unikalny numer ucznia (ULN)
  • Bilirubina 1,5 GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x masa w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

• Brak aktywnego lub przewlekłego zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik zostanie wykluczony z udziału w badaniu, jeśli spełni którekolwiek z poniższych kryteriów:
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają historię przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowało ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i rakowatość jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelita.
• Każdy inny nowotwór, od którego pacjentka nie chorowała przez mniej niż 3 lata, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z objawową chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca (twardzina układowa), toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, np. ziarniniak Wegenera ); neuropatia ruchowa uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre).
• Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Ponieważ niwolumab lub połączenia niwolumabu z ipilimumabem mogą mieć toksyczny wpływ na wątrobę, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków predysponujących do hepatotoksyczności u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Każdy podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza/badacza pomocniczego spowoduje, że podawanie ipilimumabu lub niwolumabu będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych (AE), takich jak stan związany z częstą biegunką.
• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami serca, którzy zostali uznani za niekwalifikujących się do operacji przez konsultację kardiologiczną.
• Historia wcześniejszego leczenia ipilimumabem, niwolumabem lub innym cytotoksycznym białkiem związanym z limfocytami T (CTLA-4), chorobą postępującą (PD1) lub inhibitorem PD-L1.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie interferonem alfa.
• Historia wcześniejszej radioterapii, chemioterapii, w tym terapii infuzyjnej lub perfuzyjnej w przypadku obecnej choroby lub jakiejkolwiek immunoterapii, w tym szczepionek przeciwnowotworowych, interferonu-alfa, interleukin, lewamizolu lub innych modyfikatorów odpowiedzi biologicznej w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Terapia skojarzona z którymkolwiek z poniższych: IL 2 lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; chemioterapia cytotoksyczna; środki immunosupresyjne; inne terapie badawcze; lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów; chyba że przerwano leczenie przez ≥ 4 tygodnie. Dopuszczalna jest historia sporadycznego stosowania inhalatorów steroidowych.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane powyżej w sekcji 3.3, które nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 23 tygodnie po odstawieniu badanego leku lub które mają pozytywny wynik test ciążowy na początku badania lub jesteś w ciąży lub karmisz piersią.
• Czerniak pochodzenia błony naczyniowej oka