Bioterapia combinada neoadyuvante con ipilimumab y nivolumab o nivolumab solo

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres mayores de 18 años
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
• Estado funcional Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) cero o 1
• Diagnóstico histológico de melanoma perteneciente a los siguientes estadios AJCC Tumor Node and Metástasis (TNM): Tx o T1-4 y N1b o N2 o N2c o N3 y/o M0 o M1 (si se considera operable quirúrgicamente)
• Los pacientes son elegibles para este ensayo ya sea en la presentación de melanoma primario con metástasis ganglionar regional y/o en tránsito y/o metástasis a distancia concurrentes, o en el momento de la recurrencia ganglionar y/o en tránsito detectada clínicamente y/o metástasis a distancia y puede pertenecer a cualquiera de los siguientes grupos: Melanoma primario con metástasis en los ganglios linfáticos regionales clínicamente aparentes (evidentes).
• Recurrencia de melanoma detectada clínicamente en la cuenca del ganglio(s) linfático(s) regional(es) proximal(es).
• Melanoma primario detectado clínicamente que involucra múltiples grupos ganglionares regionales.
• Sitio clínicamente detectado de melanoma metastásico ganglionar que surge de un tumor primario desconocido.
• Se permiten pacientes con metástasis en tránsito o satélite con o sin afectación de los ganglios linfáticos si se consideran resecables quirúrgicamente al inicio del estudio.
• Se permiten pacientes con metástasis a distancia con o sin afectación en tránsito o de ganglios linfáticos si se consideran potencialmente resecables quirúrgicamente al inicio del estudio. NOTA: Se debe determinar que todos los pacientes son resecables quirúrgicamente al inicio del estudio para ser elegibles para este estudio neoadyuvante.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.
• Haber proporcionado tejido tumoral de una biopsia tumoral por incisión o por escisión recién obtenida. Los pacientes deben someterse a una biopsia (núcleo, sacabocados) o una biopsia abierta por incisión/escisión (si se realiza como parte de un procedimiento de diagnóstico inicial clínicamente indicado) dentro de las 4 semanas posteriores al registro en el estudio.
• Los pacientes deben haber sido evaluados mediante estudios estándar de imágenes de cuerpo completo (CT, PET/CT o MRI) como parte del estudio clínico inicial al inicio del estudio (no más de 4 semanas antes de la inscripción en el estudio) y después de completar el estudio. inducción nivolumab-ipilimumab o nivolumab solo (a las 6-8 semanas después de la primera dosis de inducción y antes del procedimiento quirúrgico definitivo).

• Valores requeridos para las pruebas iniciales de laboratorio:

  • Glóbulos blancos (WBC) 3000/uL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1500/uL
  • Plaquetas 100 x 103/ul
  • Hemoglobina 10 g/dL
  • Aspartato transaminasa/alanina transaminasa (AST/ALT) 2,5 x número de alumno único (ULN)
  • Bilirrubina 1,5 ULN, (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL CrCl masculino = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL

• Sin infección activa o crónica por VIH, Hepatitis B o Hepatitis C

Criterio de exclusión:

• El sujeto será excluido de participar en el ensayo si cumple con alguno de los siguientes criterios:
• Los pacientes están excluidos si tienen antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
• Pacientes con antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
• Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 3 años, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Los pacientes serán excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune, p. ej., Granulomatosis de Wegener ); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. Síndorme de Guillain-Barré).
• Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador/subinvestigador, haga que la administración de ipilimumab o nivolumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos (AA), como una condición asociada con diarrea frecuente.
• Pacientes con afecciones cardíacas subyacentes que no son elegibles para cirugía por consulta de cardiología.
• Antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab, nivolumab u otra proteína asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), enfermedad progresiva (PD1) o inhibidor de PD-L1.
• Se permite el tratamiento previo con interferón alfa.
• Antecedentes de radioterapia previa, quimioterapia, incluida la terapia de infusión o perfusión para la enfermedad actual o cualquier inmunoterapia, incluidas vacunas contra tumores, interferón-alfa, interleucinas, levamisol u otros modificadores de la respuesta biológica en las últimas 4 semanas.
• Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL 2 u otros regímenes de inmunoterapia que no pertenecen al estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias de investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos; a menos que se interrumpa ≥ 4 semanas. Se permite un historial de uso ocasional de inhaladores de esteroides.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas anteriormente en la Sección 3.3, que no quieren o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 23 semanas después de suspender el fármaco del estudio, o tienen un resultado positivo. prueba de embarazo al inicio, o si está embarazada o amamantando.
• Melanoma de origen uveal