Bioterapia Combinada Neoadjuvante com Ipilimumabe e Nivolumabe ou Nivolumabe Isolado

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres com idade mínima de 18 anos
• Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito
• Status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zero ou 1
• Diagnóstico histológico de melanoma pertencente aos seguintes estágios de nódulo tumoral e metástase (TNM) AJCC: Tx ou T1-4 e N1b ou N2 ou N2c ou N3 e/ou M0 ou M1 (se considerado operável cirurgicamente)
• Os pacientes são elegíveis para este estudo na apresentação de melanoma primário com metástase nodal regional e/ou em trânsito concomitante e/ou metástase à distância, ou no momento da recorrência nodal e/ou em trânsito clinicamente detectada e/ou metástase à distância e podem pertencer a qualquer um dos seguintes grupos: Melanoma primário com metástases linfonodais regionais clinicamente aparentes (manifestas).
• Recorrência clinicamente detectada de melanoma na bacia do(s) linfonodo(s) regional(is) proximal(is).
• Melanoma primário clinicamente detectado envolvendo múltiplos grupos nodais regionais.
• Local clinicamente detectado de melanoma metastático nodal decorrente de um primário desconhecido.
• Pacientes com metástases intratrânsito ou satélites com ou sem envolvimento de linfonodos são permitidos se forem considerados ressecáveis ​​cirurgicamente no início do estudo.
• Pacientes com metástases distantes com ou sem comprometimento intratrânsito ou linfonodo são permitidos se forem considerados potencialmente ressecáveis ​​cirurgicamente no início do estudo. OBSERVAÇÃO: Todos os pacientes devem ser considerados ressecáveis ​​cirurgicamente no início do estudo para serem elegíveis para este estudo neoadjuvante.
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
• Forneceram tecido tumoral de um núcleo recém-obtido, punção, biópsia de tumor incisional ou excisional. Os pacientes devem ser submetidos a biópsia (core, punção) ou biópsia incisional/excisional aberta (se realizada como parte de um procedimento de diagnóstico de linha de base clinicamente indicado) dentro de 4 semanas após o registro no estudo.
• Os pacientes devem ter sido avaliados por estudos de imagem padrão de corpo inteiro (TC, PET/CT ou RM) como parte da avaliação clínica inicial no início do estudo (não mais de 4 semanas antes da inscrição no estudo) e após a conclusão do indução nivolumab-ipilimumab ou nivolumab sozinho (às 6-8 semanas após a primeira dose de indução e antes do procedimento cirúrgico definitivo).

• Valores exigidos para exames laboratoriais iniciais:

  • Glóbulo branco (WBC) 3000/uL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1500/uL
  • Plaquetas 100 x 103/uL
  • Hemoglobina 10 g/dL
  • Aspartato transaminase/alanina transaminase (AST/ALT) 2,5 x número único de aluno (ULN)
  • Bilirrubina 1,5 LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

CrCl Feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL CrCl Masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL

• Nenhuma infecção ativa ou crônica com HIV, Hepatite B ou Hepatite C

Critério de exclusão:

• O indivíduo será excluído da participação no estudo se atender a qualquer um dos seguintes critérios:
• Os pacientes são excluídos se tiverem histórico de metástases no sistema nervoso central (SNC).
• Pacientes com histórico de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal.
• Qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença por menos de 3 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Os pacientes serão excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Doença autoimune: Pacientes com história de doença inflamatória intestinal são excluídos deste estudo, assim como pacientes com história de doença autoimune sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune, por exemplo, granulomatose de Wegener ); neuropatia motora considerada de origem autoimune (ex. A síndrome de Guillain-Barré).
• Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Como existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os medicamentos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser usados ​​com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador/subinvestigador, tornará a administração de ipilimumabe ou nivolumabe perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos (EAs), como uma condição associada a diarreia frequente.
• Pacientes com problemas cardíacos subjacentes considerados inelegíveis para cirurgia pela consulta de cardiologia.
• Uma história de tratamento anterior com ipilimumabe, nivolumabe ou outra proteína associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), doença progressiva (PD1) ou inibidor de PD-L1.
• O tratamento prévio com alfainterferona é permitido.
• Uma história de radioterapia, quimioterapia, incluindo terapia de infusão ou perfusão para a doença atual ou qualquer imunoterapia, incluindo vacinas contra tumores, interferon-alfa, interleucinas, levamisol ou outros modificadores de resposta biológica nas últimas 4 semanas.
• Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL 2 ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; quimioterapia citotóxica; agentes imunossupressores; outras terapias de investigação; ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos; a menos que descontinuado ≥ 4 semanas. Uma história de uso ocasional de inaladores de esteroides é permitida.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas acima na Seção 3.3, que não desejam ou não podem usar um método aceitável de contracepção para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 23 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou têm um teste positivo teste de gravidez no início do estudo, ou está grávida ou amamentando.
• Melanoma de Origem Uveal