Včasná mobilizace a intenzivní rehabilitace u kriticky nemocných (EMIR)

Pozadí. Funkční postižení, přirozený důsledek slabosti, je častou a dlouhotrvající komplikací u pacientů, kteří přežili kritické onemocnění. V posledních desetiletích se úmrtnost na akutní kritická onemocnění snížila s následným rostoucím počtem přeživších na JIP. Pochopení nemocnosti po JIP, kterou zažívají tito přeživší, je stále důležitější. Největší zátěž, které čelí osoby, které přežily kritické onemocnění, souvisí s neuromuskulární dysfunkcí a neuropsychickou maladjustací. Zejména neuromuskulární abnormality během kritického onemocnění jsou běžné, s mediánem prevalence 57 %. Jak u pacientů s chronickým kritickým onemocněním, tak u pacientů, kteří přežili těžké kritické onemocnění, může být neuromuskulární slabost značná a trvalá, což má za následek významné snížení fyzických funkcí a kvality života po celá léta po propuštění. V minulosti mezi rutinní rysy všeobecné péče poskytované na JIP patřilo liberální používání sedace a imobilizace pacienta, které byly považovány za nezbytné pro usnadnění intervencí k normalizaci fyziologických funkcí umělými prostředky. V poslední době došlo k posunu paradigmatu od tohoto přístupu směrem ke konzervativnější filozofii léčby pacientů na JIP. Tento posun paradigmatu je v souladu s pozorováním, že dlouhodobé fyzické problémy u pacientů, kteří přežili kritickou nemoc, zejména těch s respiračním selháním, mohou být důsledkem prodlouženého pobytu na JIP a období imobilizace, během níž pacient dostává podporu orgánů, která je nezbytná pro přežití. . V souladu s tím byla široce přijata politika každodenního přerušování sedace a ukázalo se, že je prospěšná, a kultura časné mobilizace se rychle šíří na jednotkách intenzivní péče. Tyto strategie spolu s časnou fyzikální terapií jsou skutečně jedinými bezpečnými a účinnými intervencemi v prevenci dlouhodobého neuromuskulárního postižení u pacientů, kteří přežili intenzivní péči. Je třeba zdůraznit, že v těchto studiích je časná rehabilitace definována jako začátek mezi 2.–5. dnem pobytu na JIP nebo jako činnost začínající před propuštěním z JIP. Standardní včasná rehabilitace nemůže být zahájena dostatečně brzy a funkční ergometrie cyklu s elektrickou stimulací může být řešením tohoto dilematu. První týden na JIP je kritický, protože dochází k rychlé ztrátě svalové hmoty a funkce. Ztráta svalové hmoty spojená s imobilitou je evidentní již během 18-48 hodin od začátku akutního kritického onemocnění nebo vážného zranění a je největší během prvních 2 až 3 týdnů kritického onemocnění. Během prvního týdne imobilizace může dojít až ke 40% ztrátě svalové síly, přičemž denní míra ztráty síly se pohybuje mezi 1,0 % a 5,5 %. první týden pobytu na JIP. Konvenční rehabilitace během prvních několika dnů na JIP je skutečně omezená u pacientů, kteří jsou sedativní a mechanicky ventilovaní, a typicky sestává z pasivních pohybů končetin, s nebo bez použití stretch reflexu za předpokladu, že nejdříve (do 48 hodin po intubaci) a největší dávka rehabilitace (26±14 minut denně pro pacienty na mechanické ventilaci) a hlášeno zlepšení fyzické funkce při propuštění z nemocnice, ale žádná další měření. Aktivní rehabilitace je odložena, dokud se neurologický stav pacienta nezlepší natolik, aby se účast usnadnila. U nejnemocnějších pacientů, kteří jsou zvláště ohroženi rozvojem ICUAW, se může sedace a imobilita prodloužit i po prvním týdnu, kdy již došlo ke zjištěnému poškození svalu. Aby bylo dosaženo maximální účinnosti, pasivní cyklování a neuromuskulární elektrická stimulace (NMES) mohou být aplikovány současně a synchronizovány, aby se vytvořil koordinovaný vzorec pohybů. Technika se nazývá FES-CE (funkční elektrická stimulace asistovaná cyklická ergometrie). S těmito metodami existuje velké množství zkušeností v rehabilitaci pacientů s cévní mozkovou příhodou a poraněním míchy. Metoda je účinná v prevenci úbytku svalové hmoty a bylo prokázáno, že zlepšuje anabolickou rezistenci a citlivost na inzulín u kvadruplegických pacientů. U kritického onemocnění pilotní studie ukázaly, že samotný NMES (bez synchronizace a použití kola) je bezpečný, proveditelný a účinný při udržování svalové síly a hmoty. Jedinou studií FES-CE u kriticky nemocných je pilotní studie Parryho et al., kde byla proveditelnost a bezpečnost FES-CE prokázána na malé kohortě kriticky nemocných pacientů (8 pacientů dostalo intervenci FES-CE oproti 8 ovládacích prvků). Pacienti v intervenční skupině vykazovali významné zlepšení v testu fyzické funkce v intenzivní péči a rychlejší obnovu funkčních milníků (např. čas vstát z ležení a chůze na místě).

Hypotézy H1: Protože k většině poškození struktury a funkce kosterního svalstva dochází během prvního týdne, intenzifikovaná rehabilitace, která zahrnuje FES-CE a začíná do 48 hodin po přijetí na JIP, zlepšuje funkční výsledek přeživších na JIP po 6 měsících ve srovnání k běžnému standardu péče. H2: Intenzivní časná rehabilitace ve srovnání s rutinní standardní péčí má zachovat svalovou hmotu a zlepšit svalovou sílu při propuštění z JIP. H3: Intenzivní včasná rehabilitace ve srovnání s rutinní standardní péčí zvýší inzulinem zprostředkovanou celotělovou oxidativní glukózu a indexy mitochondriální funkce. Výpočet velikosti vzorku: Ve studiích výsledku kritického onemocnění po 6 měsících pomocí skóre 36-položkového Short Form Health Survey (SF-36) se směrodatná odchylka pohybovala mezi 10-13 body. Abychom měli 80% schopnost detekovat 5 bodový rozdíl ve skóre SF-36 mezi kontrolou a intervencí na hladině významnosti p<0,05 v populaci se směrodatnou odchylkou (SD) 13, potřebovali bychom 108 subjektů (54 v každé paže). Aby bylo možné počítat s úmrtími a předčasnými odchody, je v plánu randomizovat 150 subjektů.

Randomizace. Jakmile to bude možné, ale vždy do 48 hodin od přijetí, budou účastníci náhodně rozděleni (1:1), aby jim byla poskytnuta buď standardní péče, nebo intervence pomocí nezávislých randomizačních protokolů mimo pracoviště (www.randomization.com). Randomizace bude stratifikována podle přítomnosti nebo nepřítomnosti sepse a dostupnosti biopsie na začátku studie. Skrytá alokace bude provedena pomocí postupně očíslovaných neprůhledných zapečetěných obálek, které jsou přístupné pouze výzkumnému personálu, který není zapojen do pokusu.

Jakmile je získán souhlas/souhlas a před randomizací; účastníci budou odesláni ke studijnímu fyzioterapeutovi, který provede základní testování svalové hmoty/průřezové plochy (CSA) pomocí diagnostického ultrazvuku (US) a budou odebrány základní vzorky krve Oběma skupinám se dostane obvyklé nejlepší lékařské a ošetřovatelské péče v JIP, které zahrnují denní sedaci, pokud je to vhodné, a delirium jako obvykle v běžné praxi. Bez úprav bude probíhat i respirační fyzioterapie. Rameno rutinní standardní péče podstoupí mobilizaci/rehabilitaci prováděnou personálem, který není zapojen do studie, obvyklým rutinním způsobem. Podrobnosti o fyzioterapeutické léčbě budou zaznamenány, ale nebudou protokolovány v rameni standardní péče. Intervenční skupina V intervenční větvi je časná rehabilitace protokolována podle stavu pacienta a stupně spolupráce a budou zde předem definovaná bezpečnostní kritéria, která jsou v souladu s aktuálními doporučeními pro aktivní rehabilitaci kriticky nemocných ventilovaných dospělých. Zatímco bezpečnostní kritéria jsou pro studijního fyzioterapeuta závazná, rehabilitační protokol není závazný a poskytování fyzického cvičení lze upravit podle aktuálního stavu pacienta. Jakákoli změna a její důvod však budou zaznamenány. Intervence začne co nejdříve a vždy do 48 hodin od přijetí na JIP a pokračuje až do propuštění z JIP. Cyklistika vleže bude prováděna podle protokolu na cykloergometru vleže připojeném k neuromuskulárnímu stimulátoru Povrchové elektrody budou aplikovány na hýžďové svaly, hamstringy, kvadricepsy a lýtkové svaly na obou nohách. Intenzita svalové stimulace bude dodána na úrovni schopné způsobit viditelné kontrakce (potvrzené palpací, pokud si nejste jisti) ve všech svalových skupinách, aniž by to účastníkovi způsobilo nepřiměřenou bolest nebo nepohodlí, podle režimu specifikovaného Parrym, 2012. Jakmile bude pacient ostražitější a bude schopen se zapojit, bude mu poskytnuta standardizovaná podpora, aby se zapojila do terapie. Pro zvýšení zátěže při zásahu bude postupně zvyšován odpor a kadence cyklování. Pokud je účastník znovu přijat do intenzivní péče, intervence bude znovu zahájena.

Studijní postupy JIP jsou bezpapírové a plně automatizované, takže jsou monitorovány vitální funkce a další fyziologické parametry a data jsou rutinně ukládána pro zabezpečení nemocničních databází prostřednictvím chráněné vyhrazené sítě. To zahrnuje údaje o nutričním příjmu a výdeji moči. Vzorky moči budou odebírány denně, povrchově upraveny toluenem a uchovávány v mrazicím zařízení pro pozdější stanovení obsahu dusíku a hladin 3-methylhistidinu (pro výpočet rychlosti svalového katabolismu a dusíkové bilance). Kromě toho všichni pacienti ve studii podstoupí hodnocení studijním fyzioterapeutem, které zahrnuje měření plochy průřezu přímého svalu na obou nohách a kdykoli pacient nabude vědomí, také svalovou sílu podle skóre Medical Research Concil (MRC) (standardizované testování svalové síly [0-5] na 12 svalových skupinách na všech 4 končetinách, což dává skóre 0-60 (60 naznačuje normální svalovou sílu). Odebere se krev, plazma se oddělí a zmrazí na -80 C pro pozdější analýzu hladin cytokinů a hormonů. Toto hodnocení se bude opakovat v 7denních intervalech a při propuštění z JIP. Při propuštění z JIP budou pacienti a příbuzní požádáni, aby poskytli kontaktní údaje pro další sledování. Po 6 měsících bude pacient nebo jeho rodina kontaktováni za účelem strukturovaného rozhovoru, jak je požadováno pro dotazník SF-36, a shromážděn pomocí metodiky Organizace výzkumu a vývoje (RAND). Zatímco účastníci a intervenční fyzioterapeut nemohou být zaslepeni, pokud jde o rozdělení do skupin, výzkumní pracovníci, kteří budou hodnotit výsledky, budou pocházet z oddělených klinických oddělení, a proto zůstanou zaslepeni vůči rozdělení léčby.

Doplňkové studie: Inzulinová rezistence a mitochondriální funkce Tyto studie budou provedeny jako doplněk k dalším studijním postupům u podskupiny pacientů, kteří k tomu dají konkrétní souhlas. První měření bude provedeno na začátku před randomizací, ideálně druhý den ráno po přijetí. Druhé měření 7. den pobytu na JIP, tj. po minimálně 5 dnech intervence. Svalová biopsie. Bude provedeno z m. vastus lateralis technikou jehlové biopsie. Vzorek bude rozdělen na tři části (50-100 mg každá). Jedna část bude okamžitě zmrazena v kapalném dusíku pro analýzu poměru protein/DNA a studie exprese proteinů. Druhá část bude zmrazena v izopentanu chlazeném kapalným dusíkem pro typizaci svalových vláken a imunohistochemickou analýzu. Třetí část je vložena do kultivačního média na ledu pro přípravu homogenátů a měření aktivity citrát-syntázy, spektrofotometrickou analýzu aktivity respiračních komplexů I-IV a western blot analýzu respiračních komplexů. V čerstvých svalových homogenátech budou vyšetřovatelé pomocí respirometrie s vysokým rozlišením určovat funkci jednotlivých respiračních komplexů v cytosolickém kontextu a měřit základní funkční metabolické indexy. vyšetřovatelé se konkrétně zaměří na stupeň mitochondriálního uncouplingu, kapacitu dýchacího řetězce a funkci jednotlivých komplexů, včetně kyvadlové dopravy glycerol-3-fosfátu. Zmrazené vzorky svalů budou uchovávány v hlubokém zmrazení pro analýzu poměru DNA/protein, messenger ribonukleové kyseliny (mRNA) a proteinů zapojených do regulace proteolýzy, oxidace substrátu a anabolických drah kosterního svalu, stejně jako imunohistochemie a typizace svalových vláken. Kromě toho budou vyšetřovatelé zkoumat změnu těchto ukazatelů po sedmi dnech kritického onemocnění a vliv intervence vs. standardní péče. výzkumníci budou zkoumat korelaci těchto parametrů se svalovou silou (tj. porovnejte bioenergetický profil kosterního svalstva u těch, u kterých se vyvinula ICUAW au těch, u kterých se nevyskytla) a inzulínovou rezistenci. Inzulinová senzitivita a oxidace substrátu budou měřeny po nočním hladovění pomocí hyperinzulinemického euglykemického clampu.