重症患者的早期动员和强化康复 (EMIR)

背景。 功能性残疾是虚弱的自然结果，是危重病幸存者常见且长期的并发症。 近几十年来，随着 ICU 幸存者人数的增加，急性危重病的死亡率有所下降。 了解这些幸存者经历的 ICU 后发病率变得越来越重要。 危重病幸存者面临的最大负担与神经肌肉功能障碍和神经心理失调有关。 特别是危重病期间的神经肌肉异常很常见，中位患病率为 57%。 在慢性危重病患者和严重危重病幸存者中，神经肌肉无力可能是严重和持续的，导致出院后数年的身体机能和生活质量显着下降。 过去，ICU 提供的一般护理的常规特征包括自由使用镇静剂和固定患者，这被认为是促进干预以通过人工手段使生理功能正常化所必需的。 最近，ICU 患者的治疗理念已经从这种方法转变为更保守的治疗理念。 这种范式转变与以下观察结果一致，即危重疾病幸存者的长期身体问题，尤其是呼吸衰竭的幸存者，可能是由于长期在 ICU 停留和制动期间患者正在接受对生存至关重要的器官支持. 相应地，每天中断镇静政策已被广泛采用并证明是有益的，早期动员文化正在 ICU 中迅速传播。 事实上，这些策略以及早期物理治疗是预防重症监护幸存者长期神经肌肉残疾的唯一安全有效的干预措施。 应该强调的是，在这些研究中，早期康复被定义为在入住 ICU 的第 2-5 天之间开始或在 ICU 出院前开始的活动。 标准的早期康复不能及早开始，而功能性电刺激辅助循环测力法可能是解决这一难题的方法。ICU 的第一周非常关键，因为肌肉质量和功能会迅速丧失。 与不动相关的肌肉损失早在急性危重疾病或严重损伤发作后 18-48 小时内就很明显，并且在危重疾病的前 2 至 3 周内最为严重。 在固定后的第一周内，肌肉力量会损失高达 40%，每天的力量损失率在 1.0% 到 5.5% 之间 在固定期间观察到股直肌的横截面测量值下降 10-14%入住 ICU 的第一周。 在 ICU 最初几天的常规康复确实对接受镇静和机械通气的患者进行了限制，通常包括被动肢体运动，有或没有使用最早（插管后 48 小时内）和最大范围的牵张反射康复剂量（机械通气患者每天 26±14 分钟）并报告出院时身体机能有所改善，但没有其他测量结果。 主动康复会延迟到患者的神经系统状况改善到足以促进参与为止。 对于极有可能发生 ICUAW 的病情最严重的患者，镇静和不能活动的时间可能会超过第一周，此时肌肉已经发生确定的损伤。 为了达到最大功效，被动循环和神经肌肉电刺激 (NMES) 可以同时进行并同步进行，以产生协调一致的运动模式。 该技术称为 FES-CE（功能性电刺激辅助循环测力法）。 这些方法在中风和脊髓损伤患者的康复中有大量经验。 该方法可有效防止肌肉质量损失，并已被证明可以改善四肢瘫痪患者的合成代谢抵抗和胰岛素敏感性。 在危重疾病中，试点研究表明 NMES 本身（无需同步和使用自行车）在维持肌肉力量和质量方面是安全、可行和有效的。 FES-CE 在危重疾病中的唯一研究是 Parry 等人的试点试验，其中 FES-CE 的可行性和安全性在一小群危重患者中得到证实（8 名患者接受了 FES-CE 干预，相比8 个控件）。 干预组的患者在重症监护测试中的身体功能表现出显着改善，并且更快地恢复功能里程碑（例如 是时候从躺着站起来，当场行走）。

假设 H1：由于骨骼肌结构和功能的大部分损伤发生在第一周，强化康复（包括 FES-CE 并在入住 ICU 后 48 小时内开始）改善了 ICU 幸存者在 6 个月时的功能结果达到常规护理标准。 H2：与常规护理标准相比，强化早期康复应在 ICU 出院时保持肌肉质量并提高肌肉力量。 H3：与常规护理标准相比，强化早期康复应增加胰岛素介导的全身氧化葡萄糖处理和线粒体功能指标。 样本量计算：在使用 36 项短期健康调查 (SF-36) 评分进行的 6 个月危重疾病结果研究中，标准差在 10-13 分之间变化。 为了在标准差 (SD) 为 13 的人群中以 p<0.05 的显着性水平检测对照组和干预组之间 SF-36 评分的 5 分差异的 80% 功效，我们需要 108 名受试者（每个受试者 54 名）手臂）。 为了考虑到死亡和辍学，计划随机分配 150 名受试者。

随机化。 尽快，但总是在入院后 48 小时内，参与者将被随机分配 (1:1) 接受标准护理或使用非现场独立随机化协议 (www.randomization.com) 的干预。 将根据是否存在脓毒症以及基线时活组织检查的可用性对随机化进行分层。 将使用仅由未参与试验的研究人员接触的按顺序编号的不透明密封信封进行隐藏分配。

一旦获得同意/同意，在随机化之前；参与者将被转介给研究物理治疗师，他将使用诊断超声 (US) 对肌肉质量/横截面积 (CSA) 进行基线测试，并采集基线血样 两组将在ICU，其中包括适用时的每日镇静和常规实践中的谵妄管理。 呼吸物理治疗也将在没有改变的情况下进行。 常规标准护理组将接受由未参与研究的人员以通常的常规方式进行的动员/康复。 理疗治疗的细节将被记录下来，但不会在标准护理组中进行记录。 干预组 在干预组中，根据患者的病情和合作程度制定早期康复方案，并且将有预先定义的安全标准，这些标准符合当前对重症通气成人积极康复的建议。 虽然安全标准对研究物理治疗师有约束力，但康复方案没有约束力，并且可以根据患者的实际情况改变体育锻炼的实施方式。 但是，任何更改及其原因都将被记录下来。 干预将尽快开始，并且总是在入住 ICU 后 48 小时内，一直持续到 ICU 出院。 仰卧骑自行车将按照连接到神经肌肉刺激器的仰卧自行车测力计的方案进行 表面电极将应用于双腿的臀肌、腿筋、股四头肌和小腿肌肉。 根据 Parry，2012 年指定的方案，肌肉刺激的强度将达到能够在所有肌肉群中引起可见收缩（如果不确定，则通过触诊确认）而不会对参与者造成过度疼痛或不适的水平。 一旦患者更加警觉并能够参与，他们将获得标准化的鼓励以参与治疗。 为了增加干预工作量，会逐渐增加阻力和骑自行车的节奏。 如果参与者重新进入重症监护室，干预将重新启动。

研究程序 ICU 是无纸化和完全计算机化的，因此重要功能和其他生理参数受到监控，数据通过受保护的专用网络定期存储到安全的医院数据库中。 这包括有关营养摄入和尿量的数据。 每天收集尿液样本，用甲苯处理并储存在深度冷冻设施中，用于以后测定氮含量和 3-甲基组氨酸水平（以计算肌肉分解代谢率和氮平衡）。 此外，所有研究患者都将接受研究物理治疗师的评估，其中包括测量双腿直肌横截面积以及患者何时恢复意识，以及通过医学研究委员会 (MRC) 评分（标准化测试）获得的肌肉力量所有 4 个肢体的 12 个肌肉群的肌肉力量 [0-5]，得分为 0-60（60 表明正常肌肉力量）。 将采集血液，分离血浆并冷冻在-80℃，用于随后的细胞因子和激素水平分析。 该评估将以 7 天的间隔和在 ICU 出院时重复进行。 在 ICU 出院时，将要求患者和亲属提供联系方式以进行跟进。 6 个月后，将按照 SF-36 问卷的要求联系患者或家属进行结构化访谈，并使用研究与开发组织 (RAND) 方法进行收集。 虽然参与者和干预物理治疗师不能对分组分配视而不见，但评估结果的研究人员将来自不同的临床部门，因此对治疗分配仍然不知情。

补充研究：胰岛素抵抗和线粒体功能 这些研究将与其他研究程序一起在一个特定同意的患者亚组中进行。 第一次测量将在随机化之前的基线进行，最好是在入院后的第二天早上。 在入住 ICU 第 7 天进行第二次测量，即至少干预 5 天后。 肌肉活检。 将通过穿刺活检技术从股外侧肌进行。 样品将被分成三部分（每部分 50-100 毫克）。 一部分将立即冷冻在液氮中，用于分析蛋白质/DNA 比率和蛋白质表达研究。 第二部分将在液氮冷却的异戊烷中冷冻，用于肌纤维分型和免疫组织化学分析。 第三部分置于冰上培养基制备匀浆并测定柠檬酸合酶活性、呼吸复合物I-IV活性的分光光度分析和呼吸复合物的western blot分析。 在新鲜的肌肉匀浆中，研究人员将使用高分辨率呼​​吸测定法来确定细胞溶质环境中单个呼吸复合物的功能，并测量基本的功能代谢指标。 研究人员将专门研究线粒体解偶联的程度、呼吸链容量和单个复合物的功能，包括甘油-3-磷酸穿梭。 冷冻肌肉样本将在深度冷冻条件下储存，用于分析 DNA/蛋白质比率、信使核糖核酸 (mRNA) 和参与调节骨骼肌蛋白水解、底物氧化和合成代谢途径的蛋白质，以及免疫组织化学和肌纤维分型。 此外，研究人员将研究重病 7 天后这些指数的变化，以及干预与护理标准的影响。 研究人员将研究这些参数与肌肉力量的相关性（即 比较发生 ICUAW 和未发生 ICUAW 的人骨骼肌的生物能量学特征）和胰岛素抵抗。 在禁食过夜后通过高胰岛素正常血糖钳夹测量胰岛素敏感性和底物氧化。