Tidlig mobilisering og intensiv rehabilitering hos kritisk syke (EMIR)

Bakgrunn. Funksjonshemming, en naturlig følge av svakhet, er en hyppig og langvarig komplikasjon hos overlevende etter kritisk sykdom. I løpet av de siste tiårene har dødeligheten fra akutt kritisk sykdom gått ned med et påfølgende økende antall ICU-overlevende. Å forstå sykeligheten etter ICU som disse overlevende opplever, har blitt stadig viktigere. De største byrdene som overlevende av kritisk sykdom møter er relatert til nevromuskulær dysfunksjon og nevropsykologisk feiltilpasning. Spesielt er nevromuskulære abnormiteter under kritisk sykdom vanlig, med en median prevalens på 57 %. Både hos pasienter med kronisk kritisk sykdom og overlevende etter alvorlig kritisk sykdom, kan nevromuskulær svakhet være betydelig og vedvarende, noe som resulterer i viktige reduksjoner i fysisk funksjon og livskvalitet i årevis etter utskrivning. Tidligere inkluderte rutinemessige trekk ved generell behandling gitt på intensivavdelingen liberal bruk av sedasjon og immobilisering av pasienten, som ble antatt å være nødvendig for å lette intervensjoner for å normalisere fysiologisk funksjon med kunstige midler. Nylig har det vært et paradigmeskifte bort fra denne tilnærmingen til en mer konservativ behandlingsfilosofi for pasienter på intensivavdelingen. Dette paradigmeskiftet stemmer overens med observasjonen om at langsiktige fysiske problemer hos overlevende etter kritisk sykdom, spesielt de med respirasjonssvikt, kan skyldes det langvarige ICU-oppholdet og perioden med immobilisering der pasienten mottar organstøtte som er avgjørende for overlevelse . I tråd med daglige avbrudd i sedasjonspolitikken har blitt bredt vedtatt og vist seg å være fordelaktig, og tidlig mobiliseringskultur sprer seg raskt over intensivavdelinger. Faktisk er disse strategiene, sammen med tidlig fysioterapi, de eneste sikre og effektive intervensjonene i forebygging av langvarig nevromuskulær funksjonshemming hos overlevende etter intensivbehandling. Det bør understrekes at i disse studiene er tidlig rehabilitering definert som å starte mellom dag 2-5 av ICU-oppholdet eller som en aktivitet som begynner før ICU-utskrivning. Standard tidlig rehabilitering kan ikke startes tidlig nok, og funksjonell elektrisk stimuleringsassistert syklusergometri kan være en løsning på dette dilemmaet. Den første uken på intensivavdelingen er kritisk ettersom muskelmasse og funksjon tapes raskt. Immobilitetsassosiert muskeltap er tydelig så tidlig som innen 18-48 timer etter utbruddet av akutt kritisk sykdom eller alvorlig skade og er størst i løpet av de første 2 til 3 ukene av kritisk sykdom. Opptil 40 % tap av muskelstyrke kan forekomme i løpet av den første uken av immobilisering, med en daglig styrketaprate mellom 1,0 % og 5,5 %. En 10-14 % reduksjon i tverrsnittsmålinger av rectus femoris-muskelen er observert innen den første uken av intensivoppholdet. Konvensjonell rehabilitering i løpet av de første dagene på intensivavdelingen er faktisk begrenset hos pasienter som er sedert og mekanisk ventilert, og består typisk av passive lembevegelser, med eller uten bruk av strekkrefleks gitt tidligst (innen 48 timer etter intubasjon) og størst dose rehabilitering (26±14 min daglig for pasienter på mekanisk ventilasjon) og rapporterte forbedringer av fysisk funksjon ved sykehusutskrivning, men ingen målinger utover. Aktiv rehabilitering utsettes til den nevrologiske tilstanden til pasienten forbedres nok til å lette deltakelsen. Hos de sykeste pasientene, som har særlig risiko for å utvikle ICUAW, kan sedasjon og immobilitet forlenges langt utover den første uken, når etablert skade på muskelen allerede har oppstått. For å oppnå maksimal effekt, kan passiv sykling og nevromuskulær elektrisk stimulering (NMES) leveres samtidig og synkroniseres for å produsere et koordinert bevegelsesmønster. Teknikken kalles FES-CE (functional electrical stimulation-assisted cycle ergometri). Det er stor erfaring med disse metodene i rehabilitering av pasienter med hjerneslag og ryggmargsskader. Metoden er effektiv for å forhindre tap av muskelmasse og har vist seg å forbedre anabol resistens og insulinfølsomhet hos quadriplegiske pasienter. Ved kritisk sykdom har pilotstudier vist at selve NMES (uten synkronisering og bruk av sykkel) er trygge, gjennomførbare og effektive for å opprettholde muskelstyrke og masse. Den eneste studien av FES-CE ved kritisk sykdom er pilotstudien til Parry et al., der gjennomførbarheten og sikkerheten til FES-CE ble demonstrert i en liten gruppe kritisk syke pasienter (8 pasienter mottok FES-CE-intervensjonen, versus 8 kontroller). Pasienter i intervensjonsgruppen viste betydelige forbedringer i fysisk funksjon i intensivbehandlingstesten og en raskere utvinning av funksjonelle milepæler (f. tid til å stå fra å lyve og gå på stedet).

Hypoteser H1: Siden mesteparten av skaden på strukturen og funksjonen til skjelettmuskulaturen oppstår i løpet av den første uken, forbedrer intensivert rehabilitering, som inkluderer FES-CE og starter innen 48 timer etter innleggelse på intensivavdelingen, det funksjonelle resultatet for overlevende på intensivavdelingen ved 6 måneder sammenlignet med til rutinemessig omsorg. H2: Intensivert tidlig rehabilitering sammenlignet med rutinemessig pleie, skal bevare muskelmasse og forbedre muskelkraften ved utskrivning av intensivavdelingen. H3:Intensifisert tidlig rehabilitering sammenlignet med rutinemessig standardbehandling skal øke insulinmediert oksidativ glukosedisponering i hele kroppen og mitokondrielle funksjonsindekser. Beregning av prøvestørrelse: I studier av utfall av kritisk sykdom etter 6 måneder ved bruk av 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), varierte standardavviket mellom 10-13 poeng. For å ha 80 % kraft til å oppdage 5 poengs forskjell i SF-36-score mellom kontroll og intervensjon på signifikansnivået p<0,05 i populasjonen med standardavvik (SD) på 13, ville vi trenge 108 forsøkspersoner (54 i hver væpne). For å gi rom for dødsfall og frafall, er planen å randomisere 150 forsøkspersoner.

Randomisering. Så snart som mulig, men alltid innen 48 timer etter innleggelse, vil deltakerne bli tilfeldig tildelt (1:1) til å motta enten standardbehandling eller intervensjonen ved å bruke offsite-uavhengige randomiseringsprotokoller (www.randomization.com). Randomisering vil bli stratifisert i henhold til tilstedeværelse eller fravær av sepsis og tilgjengeligheten av en biopsi ved baseline. Skjult tildeling vil bli utført ved bruk av sekvensielt nummererte ugjennomsiktige forseglede konvolutter som kun er tilgjengelig for forskningspersonell uten involvering i forsøket.

Når samtykke/samtykke er innhentet, og før randomisering; deltakerne vil bli henvist til en studiefysioterapeut som vil administrere baseline testing av muskelmasse/tverrsnittsareal (CSA) ved hjelp av diagnostisk ultralyd (US), og baseline blodprøver vil bli tatt. Begge gruppene vil motta vanlig beste medisinske og sykepleiebehandling i ICU, som inkluderer daglig sedasjon når det er aktuelt og deliriumbehandling som vanlig i rutinepraksis. Respirasjonsfysioterapi vil også bli levert uten endringer. Den rutinemessige standardomsorgsarmen vil gjennomgå mobilisering/rehabilitering levert av personell som ikke er involvert i studien på vanlig, rutinemessig måte. Detaljer om fysioterapibehandling vil bli registrert, men ikke protokollert i standardbehandlingsarmen. Intervensjonsgruppe I intervensjonsarmen protokolleres tidlig rehabilitering etter pasientenes tilstand og grad av samarbeid og det vil være forhåndsdefinerte sikkerhetskriterier, som er i samsvar med gjeldende anbefalinger for aktiv rehabilitering av kritisk syke ventilerte voksne. Selv om sikkerhetskriteriene er bindende for studiefysioterapeuten, er ikke rehabiliteringsprotokollen det, og leveringen av fysisk trening kan endres i henhold til den faktiske pasientens tilstand. Imidlertid vil enhver endring og årsaken til den bli registrert. Intervensjonen vil starte så snart som mulig og alltid innen 48 timer etter innleggelse på intensivavdelingen, og fortsette til intensivavdelingen utskrives. Ryggliggende sykling vil bli levert i henhold til protokoll på liggende sykloergometer festet til en nevromuskulær stimulator. Overflateelektroder påføres setemusklene, hamstrings, quadriceps og leggmuskler på begge ben. Intensiteten av muskelstimulering vil bli levert på et nivå som kan forårsake synlige sammentrekninger (bekreftet ved palpasjon hvis usikkert) i alle muskelgrupper uten å forårsake unødig smerte eller ubehag for deltakeren, i henhold til et regime spesifisert av Parry, 2012. Når pasienten er mer våken og i stand til å delta, vil de få standardisert oppmuntring til å delta i terapi. For å øke intervensjonsarbeidsmengden, vil motstanden økes trinnvis og sykletråkkfrekvensen. Dersom en deltaker reinnlegges på intensiv, vil intervensjonen bli gjenopptatt.

Studieprosedyrer ICUene er papirløse og fullstendig datastyrte, så vitale funksjoner og andre fysiologiske parametere overvåkes og data lagres rutinemessig for å sikre sykehusdatabaser via et beskyttet dedikert nettverk. Dette inkluderer data om næringsinntak og urinproduksjon. Urinprøver vil bli tatt daglig, dekket med toluen og lagret i et dypfryst anlegg for senere bestemmelse av nitrogeninnhold og 3-metylhistidinnivåer (for å beregne muskelkatabolismehastighet og nitrogenbalanse). I tillegg vil alle studiepasienter gjennomgå en vurdering av en studiefysioterapeut, som inkluderer en måling av rektusmuskelens tverrsnittsareal på begge bena og når pasienten kommer tilbake til bevissthet, også muskelkraft ved Medical Research Concil (MRC) score (standardisert testing) av muskelkraft [0-5] på 12 muskelgrupper på alle 4 lemmer, noe som gir poengsummen 0-60 (60 antyder normal muskelkraft). Blod vil bli tatt, plasma separert og frosset ved -80 C for senere analyse av cytokiner og hormonnivåer. Denne vurderingen vil bli gjentatt med 7-dagers intervaller og ved ICU-utskrivning. Ved ICU-utskrivning vil pasienter og pårørende bli bedt om å oppgi kontaktinformasjon for oppfølging. Etter 6 måneder vil pasienten eller familien bli kontaktet for strukturert intervju etter behov for SF-36 spørreskjema, og samlet inn ved hjelp av Research and Development Organization (RAND) metodikk. Mens deltakere og intervensjonsfysioterapeut ikke kan blindes for gruppetildeling, vil forskningspersonell som vurderer utfallet være fra separate kliniske avdelinger og dermed forbli blindet for behandlingstildeling.

Komplementære studier: Insulinresistens og mitokondriell funksjon Disse studiene vil bli utført i tillegg til andre studieprosedyrer i en undergruppe av pasienter, som gir spesifikt samtykke til det. Første måling vil bli utført ved baseline før randomisering, ideelt neste morgen etter innleggelse. Andre måling på dag 7 av ICU-oppholdet, dvs. etter minst 5 dagers intervensjon. Muskelbiopsi. Vil bli utført fra vastus lateralis muskel ved nålbiopsiteknikk. Prøven deles i tre deler (50-100 mg hver). En del vil umiddelbart fryses i flytende nitrogen for analyse av protein/DNA-forhold og proteinekspresjonsstudier. Den andre delen skal fryses i flytende nitrogenkjølt isopentan for muskelfibertyping og immunhistokjemianalyse. Den tredje delen settes inn i kulturmedier på is for fremstilling av homogenater og måling av citrat-syntaseaktivitet, spektrofotometrisk analyse av aktiviteten til respiratoriske komplekser I-IV og western blot-analyse av respiratoriske komplekser. I de ferske muskelhomogenatene vil etterforskerne bruke høyoppløselig respirometri for å bestemme funksjonen til individuelle respiratoriske komplekser i cytosolisk kontekst og måle grunnleggende funksjonelle metabolske indekser. etterforskerne vil spesifikt se på graden av mitokondriell frakobling, respiratorisk kjedekapasitet og funksjonen til individuelle komplekser, inkludert glyserol-3-fosfat-shuttle. Frosne muskelprøver vil bli lagret i dypfryst for analyse av DNA/protein-forhold, messenger-ribonukleinsyre (mRNA) og proteiner involvert i regulering av proteolyse, substratoksidasjon og anabole veier i skjelettmuskulatur samt immunhistokjemi og typing av muskelfibre. I tillegg vil etterforskerne se på endringen av disse indeksene etter syv dager med kritisk sykdom og påvirkningen av intervensjonen vs. standard på omsorg. etterforskerne vil se på korrelasjonen mellom disse parameterne med muskelkraft (dvs. sammenligne bioenergetisk profil av skjelettmuskulatur hos de som utvikler ICUAW og hos de som ikke gjør det) og insulinresistens. Insulinfølsomhet og substratoksidasjon vil bli målt etter faste over natten med hyperinsulinemisk euglykemisk klemme.