Vroege mobilisatie en intensieve revalidatie bij ernstig zieken (EMIR)

Achtergrond. Functionele handicaps, een natuurlijk gevolg van zwakte, zijn een frequente en langdurige complicatie bij overlevenden van een kritieke ziekte. In de afgelopen decennia is de mortaliteit door acute kritieke ziekte afgenomen, met als gevolg een toenemend aantal overlevenden op de IC. Het begrijpen van de post-IC-morbiditeit die deze overlevenden ervaren, wordt steeds belangrijker. De grootste lasten waarmee overlevenden van een kritieke ziekte worden geconfronteerd, houden verband met neuromusculaire disfunctie en neuropsychologische onaangepastheid. Met name neuromusculaire afwijkingen tijdens kritieke ziekte komen vaak voor, met een mediane prevalentie van 57%. Zowel bij patiënten met een chronische kritieke ziekte als bij overlevenden van een ernstige kritieke ziekte kan de neuromusculaire zwakte aanzienlijk en aanhoudend zijn, wat resulteert in aanzienlijke achteruitgang van het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven gedurende jaren na ontslag. In het verleden omvatten routinematige kenmerken van de algemene zorg die op de ICU werd verleend, het overvloedige gebruik van sedatie en immobilisatie van de patiënt, waarvan werd aangenomen dat ze noodzakelijk waren om interventies te vergemakkelijken om de fysiologische functie met kunstmatige middelen te normaliseren. Onlangs heeft er een paradigmaverschuiving plaatsgevonden van deze benadering naar een meer conservatieve behandelfilosofie voor patiënten op de IC. Deze paradigmaverschuiving komt overeen met de observatie dat langdurige fysieke problemen bij overlevenden van een kritieke ziekte, met name degenen met respiratoire insufficiëntie, het gevolg kunnen zijn van het langdurige verblijf op de IC en de periode van immobilisatie waarin de patiënt orgaanondersteuning krijgt die essentieel is om te overleven. . In lijn hiermee is de dagelijkse onderbreking van het sedatiebeleid wijdverspreid en bewezen gunstig te zijn, en de cultuur van vroege mobilisatie verspreidt zich snel over IC's. Deze strategieën, samen met vroege fysiotherapie, zijn inderdaad de enige veilige en effectieve interventies ter preventie van langdurige neuromusculaire invaliditeit bij overlevenden van de intensive care. Benadrukt moet worden dat in deze onderzoeken vroege revalidatie wordt gedefinieerd als beginnen tussen dag 2-5 van het verblijf op de IC of als een activiteit die begint voordat de IC wordt ontslagen. Standaard vroege revalidatie kan niet vroeg genoeg worden gestart, en functionele elektrische stimulatie-geassisteerde fietsergometrie kan een oplossing zijn voor dit dilemma. De eerste week op de IC is cruciaal omdat spiermassa en -functie snel verloren gaan. Met immobiliteit geassocieerd spierverlies is al zichtbaar binnen 18-48 uur na het begin van acute kritieke ziekte of ernstig letsel en is het grootst tijdens de eerste 2 tot 3 weken van kritieke ziekte. Binnen de eerste week van immobilisatie kan tot 40% spierkrachtverlies optreden, met een dagelijks krachtverlies tussen 1,0% en 5,5%. de eerste week van IC-verblijf. Conventionele revalidatie tijdens de eerste paar dagen op de IC is inderdaad beperkt bij patiënten die gesedeerd en mechanisch beademd zijn, en bestaat meestal uit passieve bewegingen van de ledematen, met of zonder het gebruik van rekreflex, mits de vroegste (binnen 48 uur na intubatie) en grootste dosis revalidatie (26 ± 14 min. per dag voor patiënten op mechanische beademing) en gerapporteerde verbeteringen van fysiek functioneren bij ontslag uit het ziekenhuis, maar verder geen metingen. Actieve revalidatie wordt uitgesteld totdat de neurologische toestand van de patiënt voldoende is verbeterd om deelname te vergemakkelijken. Bij de ziekste patiënten, die een bijzonder risico lopen om ICUAW te ontwikkelen, kunnen sedatie en immobiliteit tot ver na de eerste week worden verlengd, wanneer er al schade aan de spier is opgetreden. Om maximale effectiviteit te bereiken, kunnen passief fietsen en neuromusculaire elektrische stimulatie (NMES) gelijktijdig worden afgegeven en gesynchroniseerd om een ​​gecoördineerd bewegingspatroon te produceren. De techniek heet FES-CE (functionele elektrische stimulatie-ondersteunde fietsergometrie). Er is veel ervaring met deze methoden bij de revalidatie van patiënten met een beroerte en dwarslaesie. De methode is effectief in het voorkomen van het verlies van spiermassa en het is aangetoond dat het de anabole weerstand en insulinegevoeligheid verbetert bij quadriplegiepatiënten. Bij kritieke ziekte hebben pilotstudies aangetoond dat NMES zelf (zonder synchronisatie en het gebruik van de fiets) veilig, haalbaar en effectief is in het behouden van spierkracht en -massa. De enige studie van FES-CE bij ernstig zieke patiënten is de pilot-studie van Parry et al., waar de haalbaarheid en veiligheid van FES-CE werd aangetoond in een klein cohort van ernstig zieke patiënten (8 patiënten kregen de FES-CE-interventie, versus 8 controles). Patiënten in de interventiegroep vertoonden significante verbeteringen in de Physical Function in Intensive Care Test en een sneller herstel van functionele mijlpalen (bijv. tijd om op te staan ​​vanuit liggen en lopen ter plaatse).

Hypothesen H1: Aangezien de meeste schade aan de structuur en functie van de skeletspier optreedt tijdens de eerste week, verbetert geïntensiveerde revalidatie, die FES-CE omvat en begint binnen 48 uur na IC-opname, het functionele resultaat van ICU-overlevenden na 6 maanden in vergelijking met aan de reguliere zorgstandaard. H2: Geïntensiveerde vroege revalidatie in vergelijking met standaardzorg, zal de spiermassa behouden en de spierkracht verbeteren bij ontslag uit de IC. H3: Intensievere vroege revalidatie in vergelijking met routinematige zorg zal de door insuline gemedieerde oxidatieve glucoseafvoer in het hele lichaam en mitochondriale functionele indices verhogen. Berekening van de steekproefomvang: in onderzoeken naar de uitkomst van kritieke ziekte na 6 maanden met behulp van 36-item Short Form Health Survey (SF-36) -scores, varieerde de standaarddeviatie tussen 10-13 punten. Om een ​​vermogen van 80% te hebben om een ​​verschil van 5 punten in de SF-36-score tussen controle en interventie te detecteren op het significantieniveau p<0,05 in de populatie met standaarddeviatie (SD) van 13, zouden we 108 proefpersonen nodig hebben (54 in elk arm). Om rekening te houden met sterfgevallen en drop-outs, is het plan om 150 proefpersonen willekeurig te verdelen.

Randomisatie. Zo snel mogelijk, maar altijd binnen 48 uur na opname, worden deelnemers willekeurig toegewezen (1:1) om standaardzorg of de interventie te krijgen met behulp van offsite-onafhankelijke randomisatieprotocollen (www.randomization.com). Randomisatie zal worden gestratificeerd volgens de aan- of afwezigheid van sepsis en de beschikbaarheid van een biopsie bij aanvang. Verborgen toewijzing zal worden uitgevoerd met behulp van opeenvolgend genummerde ondoorzichtige verzegelde enveloppen die alleen toegankelijk zijn voor onderzoekspersoneel dat niet betrokken is bij het onderzoek.

Zodra toestemming/instemming is verkregen, en voorafgaand aan randomisatie; deelnemers zullen worden doorverwezen naar een onderzoeksfysiotherapeut die basislijntests van spiermassa/dwarsdoorsnedegebied (CSA) zal uitvoeren met behulp van diagnostische echografie (VS), en basislijnbloedmonsters zullen worden genomen Beide groepen zullen de gebruikelijke beste medische en verpleegkundige zorg krijgen in de ICU, inclusief dagelijkse sedatie, indien van toepassing, en deliriumbeheer zoals gebruikelijk in de routinepraktijk. Ademhalingsfysiotherapie wordt ook zonder aanpassingen geleverd. De routinematige standaard zorgarm zal mobilisatie/rehabilitatie ondergaan door personeel dat niet op de gebruikelijke, routinematige manier bij het onderzoek betrokken is. Details van fysiotherapeutische behandeling worden vastgelegd, maar niet geprotocolleerd in de reguliere zorgarm. Interventiegroep In de interventiearm wordt vroege revalidatie geprotocolleerd op basis van de toestand van de patiënt en de mate van medewerking en er zullen vooraf gedefinieerde veiligheidscriteria zijn, die in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen voor actieve revalidatie van ernstig zieke beademde volwassenen. Hoewel de veiligheidscriteria bindend zijn voor de studiefysiotherapeut, is het revalidatieprotocol dat niet en kan de levering van lichaamsbeweging worden aangepast aan de werkelijke toestand van de patiënt. Elke wijziging en de reden daarvoor wordt wel geregistreerd. De ingreep start zo snel mogelijk en altijd binnen 48 uur na IC-opname en loopt door tot IC-ontslag. Ligfietsen worden uitgevoerd volgens het protocol op een liggende cycloergometer die is bevestigd aan een neuromusculaire stimulator. Oppervlakte-elektroden worden aangebracht op de gluteale, hamstrings, quadriceps en kuitspieren van beide benen. De intensiteit van de spierstimulatie wordt geleverd op een niveau dat zichtbare samentrekkingen kan veroorzaken (bevestigd door palpatie indien onzeker) in alle spiergroepen zonder onnodige pijn of ongemak te veroorzaken bij de deelnemer, volgens een regime gespecificeerd door Parry, 2012. Zodra de patiënt alerter is en in staat is om deel te nemen, krijgt hij gestandaardiseerde aanmoediging om aan therapie deel te nemen. Om de interventiebelasting te verhogen, wordt de weerstand stapsgewijs verhoogd en de fietscadans verhoogd. Als een deelnemer opnieuw wordt opgenomen op de intensive care, wordt de interventie opnieuw gestart.

Studieprocedures De ICU's zijn papierloos en volledig geautomatiseerd, dus vitale functies en andere fysiologische parameters worden bewaakt en gegevens worden routinematig opgeslagen in beveiligde ziekenhuisdatabases via een beveiligd speciaal netwerk. Dit omvat gegevens over de voedingsinname en de urineproductie. Urinemonsters worden dagelijks verzameld, opgedoken met tolueen en opgeslagen in een diepvriesfaciliteit voor latere bepaling van het stikstofgehalte en de 3-methylhistidinespiegels (om de snelheid van spierkatabolisme en de stikstofbalans te berekenen). Bovendien ondergaan alle onderzoekspatiënten een beoordeling door een onderzoeksfysiotherapeut, die een meting van de dwarsdoorsnede van de rectusspier op beide benen omvat en wanneer de patiënt weer bij bewustzijn komt, ook spierkracht door Medical Research Concil (MRC)-score (gestandaardiseerde test van spierkracht [0-5] op 12 spiergroepen op alle 4 ledematen, waardoor de score 0-60 is (60 suggereert normale spierkracht). Er wordt bloed afgenomen, plasma gescheiden en ingevroren bij -80 C voor latere analyse van cytokines en hormoonspiegels. Deze beoordeling wordt herhaald met tussenpozen van 7 dagen en bij ontslag uit de IC. Bij ontslag van de IC worden de patiënten en familieleden gevraagd om contactgegevens te verstrekken voor follow-up. Na 6 maanden wordt contact opgenomen met de patiënt of familie voor een gestructureerd interview zoals vereist voor de SF-36-vragenlijst, en verzameld met behulp van de Research and Development Organization (RAND)-methodologie. Hoewel deelnemers en interventiefysiotherapeut niet blind kunnen zijn voor groepstoewijzing, zal het onderzoekspersoneel dat de uitkomst beoordeelt afkomstig zijn van afzonderlijke klinische afdelingen en dus blind blijven voor de toewijzing van behandelingen.

Complementaire studies: insulineresistentie en mitochondriale functie Deze studies zullen worden uitgevoerd naast andere studieprocedures in een subgroep van patiënten, die er specifiek toestemming voor geven. De eerste meting vindt plaats bij baseline voorafgaand aan randomisatie, idealiter de volgende ochtend na opname. Tweede meting op dag 7 van IC-verblijf, d.w.z. na minimaal 5 dagen interventie. Spier biopsie. Wordt uitgevoerd vanuit de musculus vastus lateralis door middel van een naaldbiopsietechniek. Het monster wordt in drie delen verdeeld (elk 50-100 mg). Een deel wordt onmiddellijk ingevroren in vloeibare stikstof voor analyse van de eiwit/DNA-verhouding en eiwitexpressiestudies. Het tweede deel wordt ingevroren in met vloeibare stikstof gekoelde isopentaan voor spiervezeltypering en immunohistochemische analyse. Het derde deel, geplaatst in kweekmedia op ijs voor de bereiding van homogenaten en meting van citraat-synthase-activiteit, spectrofotometrische analyse van de activiteit van ademhalingscomplexen I-IV en western blot-analyse van ademhalingscomplexen. In de verse spierhomogenaten zullen de onderzoekers hoge resolutie respirometrie gebruiken om de functie van individuele ademhalingscomplexen in de cytosolische context te bepalen en functionele metabole indices te meten. de onderzoekers zullen specifiek kijken naar de mate van mitochondriale ontkoppeling, de capaciteit van de ademhalingsketen en de functie van individuele complexen, waaronder glycerol-3-fosfaat-shuttle. Bevroren spiermonsters zullen diepgevroren worden bewaard voor analyse van de DNA/eiwitverhouding, boodschapperribonucleïnezuur (mRNA) en eiwitten die betrokken zijn bij de regulatie van proteolyse, substraatoxidatie en anabole routes van skeletspieren, evenals immunohistochemie en typering van spiervezels. Daarnaast zullen de onderzoekers kijken naar de verandering van deze indices na zeven dagen van kritieke ziekte en de invloed van de interventie versus standaardzorg. de onderzoekers zullen kijken naar de correlatie van deze parameters met spierkracht (d.w.z. vergelijk bio-energetisch profiel van skeletspieren bij degenen die ICUAW ontwikkelen en bij degenen die dat niet doen) en insulineresistentie. Insulinegevoeligheid en substraatoxidatie zullen worden gemeten na een nacht vasten door hyperinsulinemische euglycemische klem.