重症患者における早期動員と集中リハビリテーション (EMIR)

バックグラウンド。 衰弱の自然な結果である機能障害は、重大な病気の生存者に頻繁に見られる長期にわたる合併症です。 ここ数十年で、急性重篤疾患による死亡率は減少し、その結果、ICU 生存者数が増加しています。 これらの生存者が経験した ICU 後の罹患率を理解することは、ますます重要になっています。 重大な病気の生存者が直面する最大の負担は、神経筋機能障害と神経心理学的不適応に関連しています。 特に、重篤な疾患中の神経筋異常は一般的であり、有病率の中央値は 57% です。 慢性重篤な病気の患者と重度の重篤な病気の生存者の両方で、神経筋の衰弱がかなり持続する可能性があり、退院後何年にもわたって身体機能と生活の質が大幅に低下します。 過去には、ICU で提供される一般的なケアの日常的な機能には、人為的な手段によって生理学的機能を正常化するための介入を促進するために必要であると考えられていた、患者の鎮静と固定の十分な使用が含まれていました。 最近では、ICU 内の患者に対して、このアプローチからより保守的な治療哲学へのパラダイム シフトが起こっています。 このパラダイム シフトは、重篤な病気のサバイバー、特に呼吸不全のサバイバーにおける長期的な身体的問題は、長期にわたる ICU 滞在と、患者が生存に不可欠な臓器のサポートを受けている間の固定期間に起因する可能性があるという観察と一致しています。 . これに合わせて、鎮静方針を毎日中断することが広く採用され、有益であることが証明されており、早期動員の文化が ICU 間で急速に広まっています。 実際、これらの戦略と初期の理学療法は、集中治療の生存者における長期的な神経筋障害の予防における唯一の安全で効果的な介入です. これらの研究では、早期リハビリテーションは ICU 滞在の 2 日目から 5 日目の間に開始すること、または ICU 退院前に開始する活動として定義されていることを強調しておく必要があります。 標準的な早期リハビリテーションは十分に早期に開始することはできず、機能的な電気刺激アシスト サイクル エルゴメトリーがこのジレンマの解決策となる可能性があります。筋肉量と機能が急速に失われるため、ICU での最初の 1 週間は非常に重要です。 不動に関連する筋肉の損失は、急性重篤な疾患または重傷の発症から 18 ～ 48 時間以内という早い時期に明らかであり、重篤な疾患の最初の 2 ～ 3 週間で最大になります。 固定の最初の 1 週間以内に最大 40% の筋力の損失が発生する可能性があり、1 日あたりの筋力損失率は 1.0% から 5.5% です。 ICU滞在1週目。 ICU での最初の数日間の従来のリハビリテーションは、実際に鎮静状態で人工呼吸器を装着している患者に限定されており、典型的には伸張反射の使用の有無にかかわらず受動的な手足の動きで構成されており、最も早い段階 (挿管後 48 時間以内) と最大のリハビリテーションが提供されます。リハビリテーションの量（人工呼吸器を使用している患者では 1 日 26±14 分）と、退院時の身体機能の改善が報告されましたが、それ以上の測定値はありませんでした。 積極的なリハビリテーションは、患者の神経学的状態が十分に改善されて参加しやすくなるまで延期されます。 ICUAW を発症するリスクが特に高い最も重症の患者では、筋肉への損傷がすでに確立されている場合、鎮静と不動が最初の 1 週間をはるかに超えて長引く可能性があります。 最大の効果を達成するために、受動的サイクリングと神経筋電気刺激 (NMES) を同時に送達し、同期させて、協調した動きのパターンを生成することができます。 この技術は、FES-CE (機能的電気刺激支援サイクル エルゴメトリー) と呼ばれます。 脳卒中や脊髄損傷の患者のリハビリテーションにおいて、これらの方法には多くの経験があります。 この方法は、筋肉量の減少を防ぐのに効果的であり、四肢麻痺患者の同化抵抗性とインスリン感受性を改善することが示されています。 重篤な病気の場合、パイロット研究では、NMES 自体 (同期や自転車の使用なし) が安全で実行可能であり、筋力と筋肉量を維持するのに効果的であることが示されています。 重症患者における FES-CE の唯一の研究は Parry らのパイロット試験であり、FES-CE の実現可能性と安全性が重症患者の小さなコホートで実証されました (8 人の患者が FES-CE 介入を受け、 8 コントロール）。 介入群の患者は、集中治療テストでの身体機能の有意な改善と、機能的マイルストーンのより迅速な回復を示しました (例: 寝転んだり、その場で歩いたりしてから立ち上がる時間）。

仮説 H1: 骨格筋の構造と機能に対する損傷のほとんどは最初の 1 週間に発生するため、FES-CE を含み、ICU 入院後 48 時間以内に開始される強化リハビリテーションは、6 か月の ICU 生存者の機能転帰を比較すると改善する定期的な標準治療に。 H2: 通常の標準治療と比較して強化された早期リハビリテーションにより、筋肉量が維持され、ICU 退院時の筋力が向上します。 H3:通常の標準治療と比較して強化された早期リハビリテーションは、インスリンを介した全身の酸化的グルコース処理およびミトコンドリア機能指数を増加させる。 サンプル サイズの計算: 36 項目の簡易型健康調査 (SF-36) スコアを使用した 6 か月後の重大な病気の転帰に関する研究では、標準偏差は 10 ～ 13 ポイントの間で変動しました。 標準偏差 (SD) が 13 の母集団において、有意水準 p<0.05 で対照群と介入群の間の SF-36 スコアの 5 ポイントの差を 80% の検出力で検出するには、108 人の被験者が必要です (それぞれ 54 人)。腕）。 死亡や脱落を考慮して、150 人の被験者を無作為化する計画です。

ランダム化。 できるだけ早く、ただし常に入院から 48 時間以内に、参加者はランダムに割り当てられ (1:1)、標準治療を受けるか、オフサイトに依存しない無作為化プロトコル (www.randomization.com) を使用して介入を受けます。 無作為化は、敗血症の有無およびベースラインでの生検の利用可能性に従って層別化されます。 秘密の割り当ては、試験に関与していない研究者のみがアクセスできる、連続番号が付けられた不透明な封印された封筒を使用して実行されます。

同意/同意が得られたら、無作為化の前に;参加者は、診断用超音波（米国）を使用して筋肉量/断面積（CSA）のベースラインテストを管理する研究理学療法士に紹介され、ベースラインの血液サンプルが採取されます 両方のグループは、通常の最高の医療および看護ケアを受けますICU。これには、該当する場合は毎日の鎮静保持と、通常の診療における通常のせん妄管理が含まれます。 呼吸理学療法も変更なしで提供されます。 日常的な標準治療群は、通常の日常的な方法で、研究に関与していない担当者によって提供される動員/リハビリテーションを受けます。 理学療法治療の詳細は記録されますが、標準治療群ではプロトコル化されません。 介入群 介入群では、早期リハビリテーションは患者の状態と協力の程度に応じてプロトコル化され、事前に定義された安全基準があります。これは、重篤な換気障害のある成人の積極的なリハビリテーションに関する現在の推奨事項に従っています。 安全基準は研究理学療法士にとって拘束力がありますが、リハビリテーションのプロトコルはそうではなく、実際の患者の状態に応じて運動の提供を変更することができます。 ただし、変更とその理由は記録されます。 介入はできるだけ早く開始され、常に ICU 入院の 48 時間以内に開始され、ICU 退院まで継続されます。 仰臥位のサイクリングは、神経筋刺激装置に取り付けられた仰臥位のサイクロエルゴメーターでプロトコルに従って行われます。 筋肉刺激の強度は、2012 年に Parry によって指定されたレジームに従って、参加者に過度の痛みや不快感を引き起こすことなく、すべての筋肉群で目に見える収縮 (不確かな場合は触診で確認) を引き起こすことができるレベルで配信されます。 患者がより注意を払い、参加できるようになると、治療に従事するための標準化された励ましが提供されます. 介入のワークロードを増やすには、抵抗を段階的に増やし、ケイデンスをサイクリングします。 参加者が集中治療室に再入院した場合、介入は再開されます。

研究手順 ICU はペーパーレスで完全にコンピュータ化されているため、重要な機能やその他の生理学的パラメータが監視され、保護された専用ネットワークを介して安全な病院データベースにデータが定期的に保存されます。 これには、栄養摂取量と尿量に関するデータが含まれます。 尿サンプルは毎日収集され、トルエンで表面処理され、後で窒素含有量と 3-メチル ヒスチジン レベルを測定するために急速冷凍施設に保存されます (筋肉の異化速度と窒素バランスを計算するため)。 さらに、すべての研究患者は、研究理学療法士による評価を受けます。これには、両脚の直筋断面積の測定と、患者が意識を取り戻すたびに、Medical Research Concil (MRC) スコアによる筋力も含まれます (標準化されたテスト) 4 肢すべての 12 の筋肉グループの筋力 [0-5]、スコア 0-60 (60 は正常な筋力を示唆)。 サイトカインおよびホルモンレベルの後の分析のために、血液を採取し、血漿を分離し、-80℃で凍結する。 この評価は、7 日間隔で ICU 退院時に繰り返されます。 ICU 退院時に、患者と家族はフォローアップのために連絡先の詳細を提供するよう求められます。 6か月後、SF-36アンケートに必要な構造化面接のために患者または家族に連絡し、研究開発機構（RAND）の方法論を使用して収集します。 参加者と介入理学療法士はグループの割り当てを盲目にすることはできませんが、結果を評価する研究スタッフは別の臨床部門から来るため、治療の割り当てを盲目にしたままです。

補足研究：インスリン抵抗性およびミトコンドリア機能 これらの研究は、特定の同意を与える患者のサブグループで他の研究手順に加えて実施されます。 最初の測定は、無作為化前のベースラインで、理想的には入院後の翌朝に行われます。 ICU 滞在 7 日目の 2 回目の測定、つまり少なくとも 5 日間の介入後。 筋生検。 針生検法により外側広筋から行います。 サンプルは 3 つの部分 (それぞれ 50 ～ 100 mg) に分けられます。 一部は、タンパク質/DNA比の分析およびタンパク質発現研究のために、液体窒素で直ちに凍結されます。 2番目の部分は、筋肉繊維のタイピングと免疫組織化学分析のために、液体窒素で冷却したイソペンタンで凍結されます。 3番目の部分は、ホモジネートの調製とクエン酸シンターゼ活性の測定、呼吸複合体I-IVの活性の分光光度分析、および呼吸複合体のウエスタンブロット分析のために、氷上で培養培地に入れました。 新鮮な筋肉ホモジネートでは、研究者は高解像度の呼吸計測を使用して、サイトゾルのコンテキストで個々の呼吸複合体の機能を決定し、基本的な機能的代謝指数を測定します。 研究者は、ミトコンドリア脱共役の程度、呼吸鎖容量、およびグリセロール-3-リン酸シャトルを含む個々の複合体の機能を具体的に調べます。 凍結した筋肉サンプルは、骨格筋のタンパク質分解、基質酸化および同化経路の調節に関与するDNA/タンパク質比、メッセンジャーリボ核酸（mRNA）およびタンパク質の分析、免疫組織化学および筋繊維のタイピングのために、深冷凍で保存されます。 さらに、治験責任医師は、重病の 7 日間後のこれらの指標の変化と、標準治療に対する介入の影響を調べます。 研究者は、これらのパラメーターと筋力の相関関係を調べます (つまり、 ICUAWを発症した人とそうでない人の骨格筋の生体エネルギープロファイルとインスリン抵抗性を比較します。 インスリン感受性および基質酸化は、高インスリン正常血糖クランプによる一晩の絶食後に測定されます。