Tidig mobilisering och intensiv rehabilitering hos kritiskt sjuka (EMIR)

Bakgrund. Funktionshinder, en naturlig följd av svaghet, är en frekvent och långvarig komplikation hos överlevande av kritisk sjukdom. Under de senaste decennierna har dödligheten i akut kritisk sjukdom minskat med ett ökat antal intensivvårdsöverlevande som följd. Att förstå sjukligheten efter ICU som dessa överlevande upplever har blivit allt viktigare. De största bördorna som överlevande av kritisk sjukdom möter är relaterade till neuromuskulär dysfunktion och neuropsykologisk missanpassning. Speciellt neuromuskulära avvikelser under kritisk sjukdom är vanliga, med en medianprevalens på 57 %. Hos både patienter med kronisk kritisk sjukdom och överlevande av svår kritisk sjukdom kan neuromuskulär svaghet vara betydande och ihållande, vilket resulterar i viktiga försämringar av fysisk funktion och livskvalitet i flera år efter utskrivning. Tidigare inkluderade rutinmässiga kännetecken för allmän vård på intensivvårdsavdelningen liberal användning av sedering och immobilisering av patienten, vilket ansågs vara nödvändigt för att underlätta ingrepp för att normalisera fysiologisk funktion på konstgjord väg. På senare tid har det skett ett paradigmskifte bort från detta tillvägagångssätt mot en mer konservativ behandlingsfilosofi för patienter på intensivvårdsavdelningen. Detta paradigmskifte överensstämmer med observationen att långvariga fysiska problem hos överlevande av kritisk sjukdom, särskilt de med andningssvikt, kan vara resultatet av den utdragna intensivvårdsvistelsen och perioden av immobilisering under vilken patienten får organstöd som är avgörande för överlevnad . I linje med det har dagliga avbrott i sederingspolicyn antagits brett och visat sig vara fördelaktigt och kulturen för tidig mobilisering sprider sig snabbt över intensivvårdsavdelningar. I själva verket är dessa strategier, tillsammans med tidig sjukgymnastik, de enda säkra och effektiva åtgärderna för att förebygga långvarig neuromuskulär funktionsnedsättning hos överlevande från intensivvård. Det bör betonas att tidig rehabilitering i dessa studier definieras som att man börjar mellan dag 2-5 av intensivvårdsvistelsen eller som en aktivitet som börjar före utskrivning. Standard tidig rehabilitering kan inte påbörjas tillräckligt tidigt, och funktionell elektrisk stimuleringsassisterad cykelergometri kan vara en lösning på detta dilemma. Den första veckan på ICU är kritisk eftersom muskelmassa och funktion förloras snabbt. Orörlighetsrelaterad muskelförlust är uppenbar så tidigt som inom 18-48 timmar efter debut av akut kritisk sjukdom eller allvarlig skada och är störst under de första 2 till 3 veckorna av kritisk sjukdom. Upp till 40 % förlust av muskelstyrka kan inträffa under den första veckan av immobilisering, med en daglig styrkeförlust mellan 1,0 % och 5,5 %. En 10-14 % minskning av tvärsnittsmätningar av rectus femoris-muskeln har observerats inom första veckan av intensivvården. Konventionell rehabilitering under de första dagarna på intensivvårdsavdelningen är faktiskt begränsad hos patienter som är sövda och mekaniskt ventilerade, och består vanligtvis av passiva lemrörelser, med eller utan användning av sträckreflex förutsatt att tidigast (inom 48 timmar efter intubation) och störst. dos av rehabilitering (26±14 min om dagen för patienter på mekanisk ventilation) och rapporterade förbättringar av fysisk funktion vid sjukhusutskrivning, men inga mätningar utöver. Aktiv rehabilitering fördröjs tills patientens neurologiska tillstånd förbättras tillräckligt för att underlätta deltagandet. Hos de sjukaste patienterna, som löper särskild risk att utveckla ICUAW, kan sedering och orörlighet förlängas långt utöver den första veckan, när konstaterad skada på muskeln redan har inträffat. För att uppnå maximal effekt kan passiv cykling och neuromuskulär elektrisk stimulering (NMES) levereras samtidigt och synkroniseras för att producera ett koordinerat rörelsemönster. Tekniken kallas FES-CE (functional electrical stimulation-assisted cycle ergometri). Det finns stor erfarenhet av dessa metoder vid rehabilitering av patienter med stroke och ryggmärgsskador. Metoden är effektiv för att förebygga förlust av muskelmassa och har visat sig förbättra anabol resistens och insulinkänslighet hos quadriplegic patienter. Vid kritisk sjukdom har pilotstudier visat att NMES i sig (utan synkronisering och användning av cykel) är säkert, genomförbart och effektivt för att upprätthålla muskelstyrka och massa. Den enda studien av FES-CE vid kritisk sjukdom är pilotstudien av Parry et al., där genomförbarheten och säkerheten för FES-CE visades i en liten kohort av kritiskt sjuka patienter (8 patienter fick FES-CE-interventionen, kontra 8 kontroller). Patienter i interventionsgruppen visade signifikanta förbättringar av fysisk funktion i intensivvårdstestet och en snabbare återhämtning av funktionella milstolpar (t.ex. dags att stå från att ljuga och gå på plats).

Hypotes H1: Eftersom de flesta av skadorna på strukturen och funktionen hos skelettmuskulaturen inträffar under den första veckan, förbättrar intensifierad rehabilitering, som inkluderar FES-CE och startar inom 48 timmar efter intensivvårdsinläggning, det funktionella resultatet för intensivvårdsöverlevande vid 6 månader jämfört med till den rutinmässiga vårdstandarden. H2: Intensifierad tidig rehabilitering jämfört med rutinmässig standard för vård, ska bevara muskelmassan och förbättra muskelkraften vid ICU-utskrivning. H3:Intensifierad tidig rehabilitering jämfört med rutinmässig standard av vård ska öka insulinmedierad oxidativ glukosavfall i hela kroppen och mitokondriella funktionsindex. Beräkning av provstorlek: I studier av kritiska sjukdomsutfall efter 6 månader med hjälp av 36-punkters kortformiga hälsoundersökningar (SF-36) varierade standardavvikelsen mellan 10-13 poäng. För att ha 80 % kraft att upptäcka 5 poängs skillnad i SF-36-poäng mellan kontroll och intervention på signifikansnivån p<0,05 i populationen med standardavvikelse (SD) på 13, skulle vi behöva 108 försökspersoner (54 i varje ärm). För att möjliggöra dödsfall och avhopp är planen att randomisera 150 försökspersoner.

Randomisering. Så snart som möjligt, men alltid inom 48 timmar efter intagningen, kommer deltagarna att slumpmässigt tilldelas (1:1) att få antingen standardvård eller interventionen med hjälp av offsite-oberoende randomiseringsprotokoll (www.randomization.com). Randomisering kommer att stratifieras efter närvaro eller frånvaro av sepsis och tillgången på en biopsi vid baslinjen. Dold tilldelning kommer att utföras med sekventiellt numrerade ogenomskinliga förseglade kuvert som endast är tillgängliga för forskningspersonal utan inblandning i försöket.

När samtycke/samtycke har erhållits och före randomisering; deltagarna kommer att hänvisas till en studiefysioterapeut som kommer att administrera baslinjetestning av muskelmassa/tvärsnittsarea (CSA) med diagnostiskt ultraljud (US), och baslinjeblodprover kommer att tas. ICU, som inkluderar daglig sedering i tillämpliga fall och deliriumhantering som vanligt i rutinpraxis. Andningssjukgymnastik kommer också att ges utan förändringar. Den rutinmässiga standardvårdsarmen kommer att genomgå mobilisering/rehabilitering som levereras av personal som inte är involverad i studien på ett vanligt, rutinmässigt sätt. Detaljer om fysioterapibehandling kommer att registreras men inte protokollföras i standardvårdsarmen. Insatsgrupp I insatsarmen protokollförs tidig rehabilitering efter patienternas tillstånd och samarbetsgrad och det kommer att finnas fördefinierade säkerhetskriterier, som är i enlighet med gällande rekommendationer för aktiv rehabilitering av kritiskt sjuka ventilerade vuxna. Även om säkerhetskriterierna är bindande för studiefysioterapeuten, är inte rehabiliteringsprotokollet och leveransen av fysisk träning kan ändras beroende på patientens faktiska tillstånd. Däremot kommer varje ändring och anledningen till den att registreras. Insatsen kommer att påbörjas så snart som möjligt och alltid inom 48 timmar efter inläggningen på intensivvårdsavdelningen, och fortsätter tills intensiven skrivs ut. Ryggcykling kommer att levereras enligt protokoll på liggande cykloergometer ansluten till en neuromuskulär stimulator. Ytelektroder kommer att appliceras på sätesmusklerna, hamstrings, quadriceps och vadmusklerna på båda benen. Intensiteten av muskelstimulering kommer att levereras på en nivå som kan orsaka synliga sammandragningar (bekräftade av palpation om osäker) i alla muskelgrupper utan att orsaka onödig smärta eller obehag för deltagaren, enligt en regim specificerad av Parry, 2012. När patienten är mer alert och kan delta kommer de att få standardiserad uppmuntran att engagera sig i terapi. För att öka interventionsbelastningen kommer motståndet att ökas stegvis och cykelkadensen. Om en deltagare återinläggs på intensivvård kommer insatsen att återupptas.

Studieprocedurer ICU:erna är papperslösa och helt datoriserade, så vitala funktioner och andra fysiologiska parametrar övervakas och data lagras rutinmässigt för att säkra sjukhusdatabaser via ett skyddat dedikerat nätverk. Detta inkluderar data om näringsintag och urinproduktion. Urinprov kommer att tas dagligen, täckas med toluen och förvaras i en djupfrysanläggning för senare bestämning av kvävehalt och 3-metylhistidinnivåer (för att beräkna muskelkatabolismhastighet och kvävebalans). Dessutom kommer alla studiepatienter att genomgå en bedömning av en studiefysioterapeut, som inkluderar en mätning av rektusmuskelns tvärsnittsarea på båda benen och närhelst patienten återfår medvetandet, även muskelkraft genom Medical Research Concil (MRC) poäng (standardiserad testning) av muskelkraft [0-5] på 12 muskelgrupper på alla fyra extremiteterna, vilket ger poängen 0-60 (60 tyder på normal muskelkraft). Blod kommer att tas, plasma separeras och frysas vid -80 C för senare analys av cytokiner och hormonnivåer. Denna bedömning kommer att upprepas med 7-dagarsintervaller och vid ICU-utskrivning. Vid utskrivning på intensivvårdsavdelningen kommer patienter och anhöriga att uppmanas att lämna kontaktuppgifter för uppföljning. Efter 6 månader kommer patienten eller familjen att kontaktas för strukturerad intervju som krävs för SF-36-enkäten, och samlas in med hjälp av Research and Development Organization (RAND) metodik. Medan deltagare och interventionsfysioterapeut inte kan förblindas för grupptilldelning, kommer forskningspersonal som bedömer resultatet att komma från separata kliniska avdelningar och förblir därför blinda för behandlingsallokering.

Kompletterande studier: Insulinresistens och mitokondriell funktion Dessa studier kommer att utföras i tillägg till andra studieprocedurer i en undergrupp av patienter som ger specifikt samtycke till det. Den första mätningen kommer att utföras vid baslinjen före randomisering, helst nästa morgon efter inläggningen. Andra mätningen på dag 7 av ICU-vistelsen, d.v.s. efter minst 5 dagars intervention. Muskelbiopsi. Kommer att utföras från vastus lateralis muskel genom nålbiopsiteknik. Provet kommer att delas upp i tre delar (50-100 mg vardera). En del kommer omedelbart att frysas i flytande kväve för analys av protein/DNA-förhållande och proteinexpressionsstudier. Den andra delen kommer att frysas i flytande kvävekylt isopentan för muskelfibertypning och immunhistokemianalys. Den tredje delen placeras i odlingsmedia på is för framställning av homogenat och mätning av citrat-syntasaktivitet, spektrofotometrisk analys av aktiviteten av respiratoriska komplex I-IV och western blot-analys av respiratoriska komplex. I de färska muskelhomogenaten kommer utredarna att använda högupplöst respirometri för att bestämma funktionen hos individuella andningskomplex i cytosolsammanhang och mäta grundläggande funktionella metaboliska index. utredarna kommer specifikt att titta på graden av mitokondriell frånkoppling, respiratorisk kedjas kapacitet och funktionen hos individuella komplex, inklusive glycerol-3-fosfatskyttel. Frysta muskelprover kommer att lagras djupfrysta för analys av DNA/protein-förhållande, budbärarribonukleinsyra (mRNA) och proteiner involverade i regleringen av proteolys, substratoxidation och anabola vägar i skelettmuskulaturen samt immunhistokemi och typning av muskelfibrer. Dessutom kommer utredarna att titta på förändringen av dessa index efter sju dagars kritisk sjukdom och påverkan av interventionen jämfört med standarden för vård. utredarna kommer att titta på korrelationen mellan dessa parametrar med muskelkraft (dvs. jämför bioenergetisk profil för skelettmuskler hos dem som utvecklar ICUAW och hos dem som inte gör det) och insulinresistens. Insulinkänslighet och substratoxidation kommer att mätas efter fasta över natten med hyperinsulinemisk euglykemisk klämma.