Mobilização Precoce e Reabilitação Intensiva em Pacientes Críticos (EMIR)

Fundo. A incapacidade funcional, consequência natural da fraqueza, é uma complicação frequente e duradoura em sobreviventes de doenças críticas. Nas últimas décadas, a mortalidade por doenças críticas agudas diminuiu, com o consequente aumento do número de sobreviventes na UTI. Compreender a morbidade pós-UTI experimentada por esses sobreviventes tornou-se cada vez mais importante. Os maiores fardos que os sobreviventes de doenças críticas enfrentam estão relacionados à disfunção neuromuscular e ao desajuste neuropsicológico. Em particular, as anormalidades neuromusculares durante a doença crítica são comuns, com uma prevalência média de 57%. Tanto em pacientes com doença crítica crônica quanto em sobreviventes de doença crítica grave, a fraqueza neuromuscular pode ser substancial e persistente, resultando em importantes decréscimos na função física e na qualidade de vida por anos após a alta. No passado, as características rotineiras dos cuidados gerais prestados na UTI incluíam o uso liberal de sedação e imobilização do paciente, consideradas necessárias para facilitar as intervenções para normalizar a função fisiológica por meios artificiais. Recentemente, houve uma mudança de paradigma dessa abordagem em direção a uma filosofia de tratamento mais conservadora para pacientes na UTI. Essa mudança de paradigma é consistente com a observação de que problemas físicos de longo prazo em sobreviventes de doenças críticas, particularmente aqueles com insuficiência respiratória, podem resultar da permanência prolongada na UTI e do período de imobilização durante o qual o paciente recebe suporte de órgão essencial para a sobrevivência . Em consonância, a política de interrupção diária da sedação tem sido amplamente adotada e comprovadamente benéfica e a cultura de mobilização precoce está se espalhando rapidamente nas UTIs. De fato, essas estratégias, juntamente com a fisioterapia precoce, são as únicas intervenções seguras e eficazes na prevenção da incapacidade neuromuscular de longo prazo em sobreviventes de terapia intensiva. Deve-se ressaltar que, nesses estudos, a reabilitação precoce é definida como iniciada entre o 2º e o 5º dia de internação na UTI ou como uma atividade iniciada antes da alta da UTI. A reabilitação precoce padrão não pode ser iniciada cedo o suficiente, e a cicloergometria assistida por estimulação elétrica funcional pode ser uma solução para esse dilema. A primeira semana na UTI é crítica, pois a massa muscular e a função são perdidas rapidamente. A perda muscular associada à imobilidade é evidente dentro de 18 a 48 horas após o início da doença crítica aguda ou lesão grave e é maior durante as primeiras 2 a 3 semanas da doença crítica. Até 40% de perda de força muscular pode ocorrer na primeira semana de imobilização, com uma taxa diária de perda de força entre 1,0% e 5,5%. primeira semana de internação na UTI. A reabilitação convencional durante os primeiros dias na UTI é realmente limitada em pacientes sedados e ventilados mecanicamente, e geralmente consiste em movimentos passivos dos membros, com ou sem o uso do reflexo de estiramento, desde que o mais cedo (dentro de 48 horas após a intubação) e maior dose de reabilitação (26 ± 14 min por dia para pacientes em ventilação mecânica) e relataram melhorias da função física na alta hospitalar, mas sem medições além. A reabilitação ativa é adiada até que a condição neurológica do paciente melhore o suficiente para facilitar a participação. Nos pacientes mais doentes, que correm um risco particular de desenvolver ICUAW, a sedação e a imobilidade podem ser prolongadas muito além da primeira semana, quando já ocorreu dano estabelecido ao músculo. A fim de alcançar a máxima eficácia, o ciclismo passivo e a estimulação elétrica neuromuscular (NMES) podem ser administrados simultaneamente e sincronizados para produzir um padrão coordenado de movimentos. A técnica é chamada de FES-CE (cicloergometria assistida por estimulação elétrica funcional). Existe uma grande experiência com esses métodos na reabilitação de pacientes com acidente vascular cerebral e lesões da medula espinhal. O método é eficaz na prevenção da perda de massa muscular e demonstrou melhorar a resistência anabólica e a sensibilidade à insulina em pacientes tetraplégicos. Na doença crítica, estudos piloto mostraram que a própria EENM (sem sincronização e uso de bicicleta) é segura, viável e eficaz na manutenção da força e massa muscular. O único estudo de FES-CE em doenças críticas é o ensaio piloto de Parry et al., onde a viabilidade e segurança da FES-CE foi demonstrada em uma pequena coorte de pacientes gravemente doentes (8 pacientes receberam a intervenção FES-CE, versus 8 controles). Os pacientes do grupo de intervenção apresentaram melhorias significativas no teste de função física em terapia intensiva e uma recuperação mais rápida dos marcos funcionais (por exemplo, tempo para parar de mentir e andar no local).

Hipóteses H1: Como a maior parte do dano à estrutura e função do músculo esquelético ocorre durante a primeira semana, a reabilitação intensificada, que inclui FES-CE e começa dentro de 48 horas após a admissão na UTI, melhora o resultado funcional dos sobreviventes da UTI em 6 meses quando comparados ao padrão de atendimento rotineiro. H2: Reabilitação precoce intensificada em comparação com o padrão de atendimento de rotina, deve preservar a massa muscular e melhorar a força muscular na alta da UTI. H3: A reabilitação precoce intensificada em comparação com o padrão de tratamento de rotina deve aumentar a eliminação de glicose oxidativa de corpo inteiro mediada por insulina e os índices funcionais mitocondriais. Cálculo do tamanho da amostra: Em estudos de resultados de doenças críticas em 6 meses usando pontuações de 36 itens do Short Form Health Survey (SF-36), o desvio padrão variou entre 10-13 pontos. Para ter 80% de poder para detectar diferença de 5 pontos no escore do SF-36 entre controle e intervenção no nível de significância p<0,05 na população com desvio padrão (DP) de 13, precisaríamos de 108 sujeitos (54 em cada braço). A fim de permitir mortes e desistências, o plano é randomizar 150 indivíduos.

Randomization. Assim que possível, mas sempre dentro de 48 horas após a admissão, os participantes serão designados aleatoriamente (1:1) para receber o tratamento padrão ou a intervenção usando protocolos de randomização externos independentes (www.randomization.com). A randomização será estratificada de acordo com a presença ou ausência de sepse e a disponibilidade de uma biópsia no início do estudo. A alocação oculta será realizada usando envelopes selados opacos numerados sequencialmente, acessíveis apenas por pessoal de pesquisa sem envolvimento no estudo.

Uma vez obtido o consentimento/assentimento e antes da randomização; os participantes serão encaminhados a um fisioterapeuta do estudo que administrará o teste inicial de massa muscular/área transversal (CSA) usando ultrassom diagnóstico (US), e amostras de sangue iniciais serão coletadas. Ambos os grupos receberão os melhores cuidados médicos e de enfermagem usuais no UTI, que incluem sedação diária quando aplicável e manejo do delirium como de costume na prática de rotina. A fisioterapia respiratória também será realizada sem alterações. O braço de cuidados padrão de rotina passará por mobilização/reabilitação realizada por pessoal não envolvido no estudo de maneira usual e rotineira. Os detalhes do tratamento de fisioterapia serão registrados, mas não protocolados no braço de atendimento padrão. Grupo intervenção No braço intervenção, a reabilitação precoce é protocolada de acordo com a condição e grau de cooperação do paciente e haverá critérios de segurança pré-definidos, que estão de acordo com as recomendações atuais para reabilitação ativa de adultos gravemente enfermos ventilados. Embora os critérios de segurança sejam obrigatórios para o fisioterapeuta do estudo, o protocolo de reabilitação não é, e a aplicação do exercício físico pode ser alterada de acordo com a condição real do paciente. No entanto, qualquer alteração e o motivo da mesma serão registrados. A intervenção terá início o mais breve possível e sempre dentro de 48 horas da admissão na UTI, continuando até a alta da UTI. O ciclismo supino será fornecido de acordo com o protocolo em um cicloergômetro supino conectado a um estimulador neuromuscular. Eletrodos de superfície serão aplicados aos glúteos, isquiotibiais, quadríceps e músculos da panturrilha em ambas as pernas. A intensidade da estimulação muscular será entregue em um nível capaz de causar contrações visíveis (confirmadas por palpação se incerto) em todos os grupos musculares sem causar dor ou desconforto indevidos ao participante, de acordo com um regime especificado por Parry, 2012. Uma vez que o paciente esteja mais alerta e capaz de participar, ele receberá um incentivo padronizado para se engajar na terapia. Para aumentar a carga de trabalho da intervenção, a resistência será aumentada de forma incremental e a cadência do ciclismo. Se um participante for readmitido em terapia intensiva, a intervenção será reiniciada.

Procedimentos do estudo As UTIs não usam papel e são totalmente computadorizadas, de modo que as funções vitais e outros parâmetros fisiológicos são monitorados e os dados são armazenados rotineiramente para proteger os bancos de dados do hospital por meio de uma rede dedicada e protegida. Isso inclui dados sobre ingestão nutricional e débito urinário. Amostras de urina serão coletadas diariamente, revestidas com tolueno e armazenadas em uma instalação de congelamento para posterior determinação do teor de nitrogênio e níveis de 3-metil histidina (para calcular a taxa de catabolismo muscular e balanço de nitrogênio). Além disso, todos os pacientes do estudo serão submetidos a uma avaliação por um fisioterapeuta do estudo, que inclui uma medição da área transversal do músculo reto em ambas as pernas e sempre que o paciente recuperar a consciência, também a força muscular pela pontuação do Medical Research Concil (MRC) (teste padronizado de força muscular [0-5] em 12 grupos musculares em todos os 4 membros, dando a pontuação 0-60 (60 sugerindo força muscular normal). O sangue será coletado, o plasma separado e congelado a -80 C para posterior análise de citocinas e níveis hormonais. Essa avaliação será repetida em intervalos de 7 dias e na alta da UTI. Na alta da UTI, os pacientes e familiares serão solicitados a fornecer dados de contato para acompanhamento. Após 6 meses, o paciente ou família será contatado para entrevista estruturada, conforme exigido pelo questionário SF-36, e coletado usando a metodologia da Organização de Pesquisa e Desenvolvimento (RAND). Embora os participantes e o fisioterapeuta de intervenção não possam ser cegos quanto à alocação do grupo, a equipe de pesquisa que avalia o resultado será de departamentos clínicos separados e, portanto, permanecerá cega quanto à alocação do tratamento.

Estudos Complementares: Resistência à insulina e função mitocondrial Estes estudos serão realizados em adição a outros procedimentos de estudo em um subgrupo de pacientes, que dão consentimento específico para isso. A primeira medição será realizada na linha de base antes da randomização, idealmente na manhã seguinte após a admissão. Segunda medição no 7º dia de internação na UTI, ou seja, após pelo menos 5 dias de intervenção. Biópsia muscular. Será realizada a partir do músculo vasto lateral pela técnica de biópsia por agulha. A amostra será separada em três partes (50-100mg cada). Uma parte será imediatamente congelada em nitrogênio líquido para análise da relação proteína/DNA e estudos de expressão proteica. A segunda parte será congelada em isopentano resfriado com nitrogênio líquido para tipagem de fibras musculares e análise imuno-histoquímica. A terceira parte colocada em meios de cultura em gelo para a preparação de homogenatos e medição da atividade da citrato-sintase, análise espectrofotométrica da atividade dos complexos respiratórios I-IV e análise de western blot dos complexos respiratórios. Nos homogeneizados de músculo fresco, os investigadores usarão respirometria de alta resolução para determinar a função de complexos respiratórios individuais no contexto citosólico e medir índices metabólicos funcionais básicos. os investigadores examinarão especificamente o grau de desacoplamento mitocondrial, a capacidade da cadeia respiratória e a função de complexos individuais, incluindo o transporte de glicerol-3-fosfato. Amostras musculares congeladas serão armazenadas em ultracongelamento para análise da relação DNA/proteína, ácido ribonucléico mensageiro (mRNA) e proteínas envolvidas na regulação da proteólise, oxidação de substrato e vias anabólicas do músculo esquelético, bem como imuno-histoquímica e tipagem de fibras musculares. Além disso, os investigadores observarão a mudança desses índices após sete dias de doença crítica e a influência da intervenção versus o padrão de atendimento. os investigadores observarão a correlação desses parâmetros com a potência muscular (ou seja, comparar o perfil bioenergético do músculo esquelético naqueles que desenvolvem ICUAW e naqueles que não desenvolvem) e resistência à insulina. A sensibilidade à insulina e a oxidação do substrato serão medidas após jejum noturno por clamp euglicêmico hiperinsulinêmico.