Tidlig mobilisering og intensiv rehabilitering hos kritisk syge (EMIR)

Baggrund. Funktionsnedsættelse, en naturlig følge af svaghed, er en hyppig og langvarig komplikation hos overlevende efter kritisk sygdom. I løbet af de seneste årtier er dødeligheden af ​​akut kritisk sygdom faldet med et deraf følgende stigende antal ICU-overlevere. At forstå den post-ICU morbiditet, som disse overlevende oplever, er blevet stadig vigtigere. De største byrder, som overlevende af kritisk sygdom står over for, er relateret til neuromuskulær dysfunktion og neuropsykologisk fejltilpasning. Især neuromuskulære abnormiteter under kritisk sygdom er almindelige med en medianprævalens på 57 %. Hos både patienter med kronisk kritisk sygdom og overlevende af alvorlig kritisk sygdom kan neuromuskulær svaghed være betydelig og vedvarende, hvilket resulterer i vigtige forringelser i fysisk funktion og livskvalitet i årevis efter udskrivelsen. Tidligere omfattede rutinemæssige træk ved generel pleje på intensivafdelingen liberal brug af sedation og immobilisering af patienten, som man mente var nødvendige for at lette interventioner for at normalisere fysiologisk funktion med kunstige midler. For nylig er der sket et paradigmeskift væk fra denne tilgang til en mere konservativ behandlingsfilosofi for patienter på intensivafdelingen. Dette paradigmeskift er i overensstemmelse med observationen af, at langvarige fysiske problemer hos overlevende efter kritisk sygdom, især dem med respirationssvigt, kan skyldes det langvarige intensivophold og immobiliseringsperiode, hvor patienten modtager organstøtte, der er afgørende for overlevelse . I overensstemmelse hermed er daglig afbrydelse af sedationspolitik blevet bredt vedtaget og vist sig at være gavnlig, og tidlig mobiliseringskultur spreder sig hurtigt på tværs af intensive afdelinger. Faktisk er disse strategier sammen med tidlig fysioterapi de eneste sikre og effektive indgreb i forebyggelsen af ​​langvarig neuromuskulær funktionsnedsættelse hos overlevende fra intensiv pleje. Det skal understreges, at tidlig rehabilitering i disse undersøgelser defineres som start mellem dag 2-5 af ICU-opholdet eller som en aktivitet, der begynder før ICU-udskrivning. Standard tidlig rehabilitering kan ikke startes tidligt nok, og funktionel elektrisk stimulations-assisteret cyklusergometri kan være en løsning på dette dilemma. Den første uge på intensivafdelingen er kritisk, da muskelmasse og funktion tabes hurtigt. Immobilitetsassocieret muskeltab er tydeligt så tidligt som inden for 18-48 timer efter debut af akut kritisk sygdom eller alvorlig skade og er størst i løbet af de første 2 til 3 uger af kritisk sygdom. Op til 40 % tab af muskelstyrke kan forekomme inden for den første uge efter immobilisering, med en daglig styrketab på mellem 1,0 % og 5,5 %. Et fald på 10-14 % i tværsnitsmålinger af rectus femoris-musklen er blevet observeret inden for den første uge af intensivophold. Konventionel genoptræning i løbet af de første par dage på intensivafdelingen er faktisk begrænset hos patienter, der er sederede og mekanisk ventilerede, og består typisk af passive lemmerbevægelser, med eller uden brug af strækrefleks forudsat tidligst (inden for 48 timer efter intubation) og størst dosis af genoptræning (26±14 min om dagen for patienter på mekanisk ventilation) og rapporterede forbedringer af fysisk funktion ved hospitalsudskrivning, men ingen målinger udover. Aktiv rehabilitering forsinkes, indtil patientens neurologiske tilstand forbedres nok til at lette deltagelse. Hos de mest syge patienter, som er i særlig risiko for at udvikle ICUAW, kan sedation og immobilitet forlænges langt ud over den første uge, når der allerede er opstået en konstateret skade på musklen. For at opnå maksimal effektivitet kan passiv cykling og neuromuskulær elektrisk stimulation (NMES) leveres samtidigt og synkroniseres for at producere et koordineret bevægelsesmønster. Teknikken kaldes FES-CE (functional electrical stimulation-assisted cycle ergometrie). Der er stor erfaring med disse metoder i rehabilitering af patienter med slagtilfælde og rygmarvsskader. Metoden er effektiv til at forhindre tab af muskelmasse og har vist sig at forbedre anabolsk resistens og insulinfølsomhed hos quadriplegiske patienter. Ved kritisk sygdom har pilotundersøgelser vist, at NMES selv (uden synkronisering og brug af cykel) er sikker, gennemførlig og effektiv til at opretholde muskelstyrke og masse. Den eneste undersøgelse af FES-CE ved kritisk sygdom er pilotforsøget af Parry et al., hvor gennemførligheden og sikkerheden af ​​FES-CE blev påvist i en lille kohorte af kritisk syge patienter (8 patienter modtog FES-CE interventionen, versus 8 kontroller). Patienter i interventionsgruppen viste signifikante forbedringer i den fysiske funktion i intensive care-testen og en hurtigere genopretning af funktionelle milepæle (f.eks. tid til at stå fra at ligge og gå på stedet).

Hypoteser H1: Da de fleste skader på skeletmuskulaturens struktur og funktion opstår i løbet af den første uge, forbedrer intensiveret genoptræning, som inkluderer FES-CE og starter inden for 48 timer efter ICU-indlæggelse, det funktionelle resultat af ICU-overlevere ved 6 måneder sammenlignet til den rutinemæssige standard for pleje. H2: Intensiveret tidlig rehabilitering sammenlignet med rutinemæssig standardbehandling, skal bevare muskelmassen og forbedre muskelkraften ved ICU-udskrivning. H3:Intensiveret tidlig rehabilitering sammenlignet med rutinemæssig standardbehandling skal øge insulin-medieret oxidativ glukosebortskaffelse i hele kroppen og mitokondrielle funktionelle indeks. Beregning af prøvestørrelse: I undersøgelser af udfaldet af kritisk sygdom efter 6 måneder ved hjælp af 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) score, varierede standardafvigelsen mellem 10-13 point. For at have 80 % kraft til at detektere 5 point forskel i SF-36-score mellem kontrol og intervention på signifikansniveauet p<0,05 i populationen med standardafvigelse (SD) på 13, ville vi have brug for 108 forsøgspersoner (54 i hver arm). For at give mulighed for dødsfald og frafald er det planen at randomisere 150 forsøgspersoner.

Randomisering. Så hurtigt som muligt, men altid inden for 48 timer efter indlæggelsen, vil deltagerne blive tilfældigt tildelt (1:1) til at modtage enten standardbehandling eller interventionen ved hjælp af offsite-uafhængige randomiseringsprotokoller (www.randomization.com). Randomisering vil blive stratificeret efter tilstedeværelse eller fravær af sepsis og tilgængeligheden af ​​en biopsi ved baseline. Skjult tildeling vil blive udført ved hjælp af sekventielt nummererede uigennemsigtige forseglede konvolutter, som kun er tilgængelige for forskningspersonale uden involvering i forsøget.

Når samtykke/samtykke er opnået, og før randomisering; deltagerne vil blive henvist til en undersøgelsesfysioterapeut, som vil administrere baseline test af muskelmasse/tværsnitsareal (CSA) ved hjælp af diagnostisk ultralyd (US), og baseline blodprøver vil blive taget. Begge grupper vil modtage sædvanlig bedste medicinske og sygeplejerske behandling i ICU, som inkluderer daglig sedation, når det er relevant, og deliriumbehandling som sædvanligt i rutinepraksis. Respiratorisk fysioterapi vil også blive leveret uden ændringer. Den rutinemæssige standardplejearm vil gennemgå mobilisering/rehabilitering leveret af personale, der ikke er involveret i undersøgelsen, på en sædvanlig, rutinemæssig måde. Detaljer om fysioterapibehandling vil blive registreret, men ikke protokolleret i standardplejearmen. Indsatsgruppe I indsatsarmen protokolleres tidlig genoptræning efter patienters tilstand og samarbejdsgrad og der vil være foruddefinerede sikkerhedskriterier, som er i overensstemmelse med gældende anbefalinger for aktiv genoptræning af kritisk syge ventilerede voksne. Mens sikkerhedskriterierne er bindende for undersøgelsens fysioterapeut, er rehabiliteringsprotokollen det ikke, og leveringen af ​​fysisk træning kan ændres i henhold til den faktiske patientens tilstand. Dog vil enhver ændring og årsagen til den blive registreret. Interventionen starter hurtigst muligt og altid inden for 48 timer efter ICU-indlæggelsen, og fortsætter indtil ICU-udskrivning. Rygliggende cykling vil blive leveret i henhold til protokol på liggende cykloergometer fastgjort til en neuromuskulær stimulator Overfladeelektroder vil blive påført på gluteal, hamstrings, quadriceps og lægmuskler på begge ben. Intensiteten af ​​muskelstimulering vil blive leveret på et niveau, der er i stand til at forårsage synlige sammentrækninger (bekræftet ved palpation, hvis usikkert) i alle muskelgrupper uden at forårsage unødig smerte eller ubehag for deltageren, ifølge et regime specificeret af Parry, 2012. Når patienten er mere opmærksom og i stand til at deltage, vil de blive forsynet med standardiseret opmuntring til at deltage i terapi. For at øge indsatsens arbejdsbyrde vil modstanden øges trinvist og cykelkadencen. Hvis en deltager genindlægges på intensiv, vil indsatsen blive genoptaget.

Undersøgelsesprocedurer ICU'erne er papirløse og fuldt computeriserede, så vitale funktioner og andre fysiologiske parametre overvåges, og data gemmes rutinemæssigt for at sikre hospitalsdatabaser via et beskyttet dedikeret netværk. Dette inkluderer data om ernæringsindtag og urinproduktion. Urinprøver vil blive indsamlet dagligt, overfladebehandlet med toluen og opbevaret i en dybfrysefacilitet til senere bestemmelse af nitrogenindhold og 3-methylhistidinniveauer (for at beregne muskelkatabolismehastighed og nitrogenbalance). Derudover vil alle undersøgelsespatienter gennemgå en vurdering af en undersøgelsesfysioterapeut, som omfatter en måling af rektusmuskulaturens tværsnitsareal på begge ben, og når patienten kommer til bevidsthed, også muskelkraft ved Medical Research Concil (MRC) score (standardiseret testning) af muskelkraft [0-5] på 12 muskelgrupper på alle 4 lemmer, hvilket giver scoren 0-60 (60 tyder på normal muskelkraft). Blod vil blive taget, plasma separeret og frosset ved -80 C til senere analyse af cytokiner og hormonniveauer. Denne vurdering vil blive gentaget med 7-dages intervaller og ved ICU-udskrivning. Ved ICU-udskrivning vil patienter og pårørende blive bedt om at oplyse kontaktoplysninger til opfølgning. Efter 6 måneder vil patienten eller familien blive kontaktet til struktureret interview som påkrævet for SF-36 spørgeskema, og indsamlet ved hjælp af Research and Development Organization (RAND) metodologi. Mens deltagere og interventionsfysioterapeut ikke kan blindes over for gruppetildeling, vil forskningspersonale, der vurderer udfaldet, være fra separate kliniske afdelinger og dermed forblive blindet for behandlingstildeling.

Supplerende undersøgelser: Insulinresistens og mitokondriefunktion Disse undersøgelser vil blive udført som supplement til andre undersøgelsesprocedurer i en undergruppe af patienter, som giver specifikt samtykke til det. Første måling vil blive udført ved baseline før randomisering, ideelt næste morgen efter indlæggelse. Anden måling på dag 7 af ICU-opholdet, dvs. efter mindst 5 dages intervention. Muskelbiopsi. Vil blive udført fra vastus lateralis muskel ved nålebiopsiteknik. Prøven opdeles i tre dele (50-100 mg hver). En del vil straks blive frosset i flydende nitrogen til analyse af protein/DNA-forhold og proteinekspressionsundersøgelser. Den anden del vil blive frosset i flydende nitrogenkølet isopentan til muskelfibertypning og immunhistokemisk analyse. Den tredje del sat i kulturmedier på is til fremstilling af homogenater og måling af citrat-syntaseaktivitet, spektrofotometrisk analyse af aktiviteten af ​​respiratoriske komplekser I-IV og western blot-analyse af respiratoriske komplekser. I de friske muskelhomogenater vil efterforskerne bruge højopløsningsrespirometri til at bestemme funktionen af ​​individuelle respiratoriske komplekser i den cytosoliske kontekst og måle grundlæggende funktionelle metaboliske indekser. forskerne vil specifikt se på graden af ​​mitokondriel afkobling, respiratorisk kædekapacitet og funktionen af ​​individuelle komplekser, herunder glycerol-3-phosphat-shuttle. Frosne muskelprøver vil blive opbevaret dybfrosset til analyse af DNA/protein-forhold, messenger-ribonukleinsyre (mRNA) og proteiner involveret i reguleringen af ​​proteolyse, substratoxidation og anabolske veje i skeletmuskulaturen samt immunhistokemi og typebestemmelse af muskelfibre. Derudover vil efterforskerne se på ændringen af ​​disse indekser efter syv dages kritisk sygdom og indflydelsen af ​​interventionen i forhold til standardbehandling. efterforskerne vil se på korrelationen mellem disse parametre og muskelkraft (dvs. sammenligne bioenergetisk profil af skeletmuskulatur hos dem, der udvikler ICUAW og hos dem, der ikke gør det) og insulinresistens. Insulinfølsomhed og substratoxidation vil blive målt efter nattens faste med hyperinsulinæmisk euglykæmisk klemme.