Studie hodnotící snášenlivost, bezpečnost, farmakokinetiku a předběžnou účinnost PF-114 pro perorální podávání u dospělých s Ph+ chronickou myeloidní leukémií, která je odolná vůči inhibitorům Bcr-Abl 2. generace nebo má mutaci T315I v genu BCR-ABL

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k účasti ve studii:

1. Schopnost dát písemný informovaný souhlas;
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let;
3. Potvrzená diagnóza CML v chronické nebo akcelerované fázi podle evropské směrnice LeukemiaNet z roku 2013;
4. Dostupné informace týkající se rezistence k léčbě alespoň jedním inhibitorem Bcr-Abl 2. generace (dasatinib nebo nilotinib nebo bosutinib) nebo intolerance schválených inhibitorů Bcr-Abl nebo přítomnost mutace T315I bez ohledu na historii léčby;
5. V případě předchozí anamnézy fáze blastické krize CML je třeba, aby po ukončení fáze blastické krize uplynulo alespoň 6 měsíců před první dávkou PF-114;
6. stav výkonnosti ECOG ≤ 2 (viz příloha 2);
7. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN);

8. Adekvátní jaterní funkce je definována jako:

   • sérový bilirubin ≤ 1,5 X ULN, pokud není u pacienta diagnostikován Gilbertův syndrom;
   • sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 X ULN;
   • alkalická fosfatáza ≤ 2,5 X ULN;
   • INR ≤ 1,5 X ULN;
9. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako LVEF > 40 % podle echokardiogramu;
10. QTcF < 470 ms;
11. Pacient se zotavil (na stupeň 1 nebo nižší podle NCI CTCAE V 4.0) z toxicit (s výjimkou alopecie) spojených s jakoukoli předchozí léčbou;
12. Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí po celou dobu účasti ve studii souhlasit s abstinencí od sexuálních vztahů nebo používat účinné metody antikoncepce;
13. Schopnost dodržovat postupy studie podle názoru výzkumníka.

Kritéria vyloučení:

Pacienti nesmí splňovat žádné z následujících kritérií, aby byli způsobilí k účasti ve studii:

1. Použití následující předchozí terapie:

   1. chemoterapie ≤ 21 dní (kromě hydroxymočoviny, u které není vymytí vyžadováno) před první dávkou PF-114 mesylátu; nebo nitrosomočoviny nebo mitomycin С ≤ 42 dní před první dávkou PF-114 mesylátu;
   2. schválené inhibitory tyrosinkinázy nebo zkoumaná činidla ≤ 4 dny před první dávkou PF-114;
   3. radioterapie ≤ 28 dní před první dávkou PF-114;
   4. autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk < 90 dní před zařazením;
2. Významné nekontrolované srdeční onemocnění;
3. Trvalá nekontrolovaná hypertenze ≥ 2. stupeň (podle NCI CTC AE v4);
4. Pacient užívá léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval na elektrokardiogramu, pokud to podle názoru zkoušejícího není nezbytně nutné;
5. Důkazy o probíhající reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo GVHD vyžadující imunosupresivní léčbu. Pacienti by měli být bez imunosupresivní terapie za účelem profylaxe a/nebo léčby alespoň 14 dní před první dávkou PF-114;
6. velký chirurgický zákrok do 35 dnů před zařazením;
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, následující: aktivní systémovou infekci, nekontrolovanou záchvatovou poruchu, psychiatrické nebo sociální okolnosti, které by omezovaly shodu s požadavky studie nebo zkreslovaly výsledky studie;
8. Pacient není schopen spolknout studovaný lék nebo má gastrointestinální poruchy, které by mohly negativně ovlivnit perorální absorpci PF-114;
9. Jakákoli malignita jiná než CML během posledních 3 let (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo rakoviny děložního čípku in situ).
10. Těhotenství nebo kojení.