Studie zur Bewertung der Verträglichkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von PF-114 zur oralen Verabreichung bei Erwachsenen mit Ph+ chronischer myeloischer Leukämie, die gegen die Bcr-Abl-Inhibitoren der 2. Generation resistent ist oder eine T315I-Mutation im BCR-ABL-Gen aufweist

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

1. In der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
2. Männlicher oder weiblicher Patient ≥ 18 Jahre alt;
3. Bestätigte Diagnose einer CML in der chronischen oder akzelerierten Phase gemäß der European LeukemiaNet-Leitlinie von 2013;
4. Verfügbare Informationen bezüglich Resistenz gegen die Therapie mit mindestens einem Bcr-Abl-Inhibitor der 2. Generation (Dasatinib oder Nilotinib oder Bosutinib) oder Unverträglichkeit zugelassener Bcr-Abl-Inhibitoren oder Vorhandensein einer T315I-Mutation unabhängig von der Behandlungsgeschichte;
5. Im Falle einer Vorgeschichte einer Blastenkrisenphase von CML müssen mindestens 6 Monate nach dem Ende der Blastenkrisenphase vergehen, bevor die erste Dosis von PF-114 gegeben wird;
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Anhang 2);
7. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);

8. Angemessene Leberfunktion definiert als:

   • Serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, bei einem Patienten wird Gilbert-Syndrom diagnostiziert;
   • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
   • alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN;
   • INR ≤ 1,5 x ULN;
9. Angemessene Herzfunktion, definiert als LVEF > 40 % durch Echokardiogramm;
10. QTcF < 470 ms;
11. Der Patient hat sich von Toxizitäten (ausgenommen Alopezie) im Zusammenhang mit früheren Behandlungen erholt (bis Grad 1 oder weniger gemäß NCI CTCAE V 4.0);
12. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten, die weibliche Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen der Abstinenz von sexuellen Beziehungen zustimmen oder während der gesamten Teilnahme an der Studie wirksame Verhütungsmethoden anwenden;
13. Fähigkeit, die Studienverfahren nach Ansicht des Ermittlers einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Patienten dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

1. Anwendung der folgenden Vortherapie:

   1. Chemotherapie ≤ 21 Tage (außer Hydroxyharnstoff, für den keine Auswaschung erforderlich ist) vor der ersten Dosis von PF-114-Mesylat; oder Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin С ≤ 42 Tage vor der ersten Dosis von PF-114-Mesylat;
   2. zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Prüfsubstanzen ≤ 4 Tage vor der ersten Dosis von PF-114;
   3. Strahlentherapie ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis von PF-114;
   4. autologe oder allogene Stammzelltransplantation < 90 Tage vor der Einschreibung;
2. Signifikante unkontrollierte Herzerkrankung;
3. Anhaltende unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 2 (gemäß NCI CTC AE v4);
4. Der Patient nimmt Arzneimittel ein, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall im Elektrokardiogramm verlängern, es sei denn, sie sind nach Meinung des Prüfarztes absolut notwendig;
5. Nachweis einer anhaltenden Graft-versus-Host-Disease (GVHD) oder einer GVHD, die eine immunsuppressive Therapie erfordert. Die Patienten sollten vor der ersten Dosis von PF-114 mindestens 14 Tage lang keine immunsuppressive Therapie zur Prophylaxe und/oder Behandlung absetzen;
6. Größere Operation innerhalb von 35 Tagen vor der Einschreibung;
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: aktive systemische Infektion, unkontrollierte Anfallsleiden, psychiatrische oder soziale Umstände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Ergebnisse der Studie falsch darstellen würden;
8. Der Patient kann das Studienmedikament nicht schlucken oder hat Magen-Darm-Erkrankungen, die die orale Aufnahme von PF-114 negativ beeinflussen könnten;
9. Alle bösartigen Erkrankungen außer CML innerhalb der letzten 3 Jahre (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ).
10. Schwangerschaft oder Stillzeit.