Исследование по оценке переносимости, безопасности, фармакокинетики и предварительной эффективности PF-114 для перорального введения у взрослых с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, который устойчив к ингибиторам Bcr-Abl 2-го поколения или имеет мутацию T315I в гене BCR-ABL

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Возможность дать письменное информированное согласие;
2. Пациент мужского или женского пола ≥ 18 лет;
3. Подтвержденный диагноз ХМЛ в хронической или ускоренной фазе в соответствии с рекомендациями European LeukemiaNet от 2013 г.;
4. Имеющаяся информация о резистентности к терапии по крайней мере одним ингибитором Bcr-Abl 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб или бозутиниб), или непереносимости одобренных ингибиторов Bcr-Abl, или наличии мутации T315I независимо от истории лечения;
5. В случае наличия в анамнезе фазы бластного криза ХМЛ должно пройти не менее 6 месяцев после окончания фазы бластного криза до введения первой дозы PF-114;
6. статус работоспособности по ECOG ≤ 2 (см. Приложение 2);
7. Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН);

8. Адекватная функция печени определяется как:

   • билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ULN, если у пациента не диагностирован синдром Жильбера;
   • сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 X ВГН;
   • щелочная фосфатаза ≤ 2,5 X ULN;
   • МНО ≤ 1,5 х ВГН;
9. Адекватная сердечная функция определяется как LVEF> 40 % по эхокардиограмме;
10. QTcF < 470 мс;
11. Пациент выздоровел (до степени 1 или ниже в соответствии с NCI CTCAE V 4.0) от токсичности (за исключением алопеции), связанной с любым предшествующим лечением;
12. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола, имеющие партнерш детородного возраста, должны согласиться с воздержанием от половых отношений или использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего участия в исследовании;
13. Способность соблюдать процедуры исследования, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

Пациенты не должны соответствовать ни одному из следующих критериев, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Использование следующей предыдущей терапии:

   1. химиотерапия ≤ 21 дня (за исключением гидроксимочевины, для которой не требуется вымывание) до первой дозы мезилата PF-114; или нитрозомочевины или митомицина С ≤ 42 дней до первой дозы мезилата ПФ-114;
   2. одобренные ингибиторы тирозинкиназы или исследуемые агенты ≤ 4 дней до первой дозы PF-114;
   3. лучевая терапия ≤ 28 дней до первой дозы PF-114;
   4. аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток менее чем за 90 дней до включения в исследование;
2. Значительное неконтролируемое заболевание сердца;
3. Устойчивая неконтролируемая артериальная гипертензия ≥ 2 степени (согласно NCI CTC AE v4);
4. Пациент принимает лекарственные средства, о которых известно, что они удлиняют интервал QT на электрокардиограмме, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо по мнению исследователя;
5. Доказательства продолжающейся реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или РТПХ, требующей иммуносупрессивной терапии. Пациентам следует отказаться от иммуносупрессивной терапии для профилактики и/или лечения не менее чем за 14 дней до введения первой дозы PF-114;
6. Серьезная операция в течение 35 дней до регистрации;
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующие: активная системная инфекция, неконтролируемый судорожный синдром, психиатрические или социальные обстоятельства, которые ограничивают соблюдение требований исследования или искажают результаты исследования;
8. Пациент не может глотать исследуемый препарат или имеет желудочно-кишечные расстройства, которые могут негативно повлиять на пероральное всасывание PF-114;
9. Любое злокачественное новообразование, кроме ХМЛ, в течение последних 3 лет (за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ).
10. Беременность или кормление грудью.