Studio per valutare la tollerabilità, la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare del PF-114 per la somministrazione orale negli adulti con leucemia mieloide cronica Ph+, resistente agli inibitori Bcr-Abl di seconda generazione o con mutazione T315I nel gene BCR-ABL

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter partecipare allo studio:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto;
2. Paziente maschio o femmina ≥ 18 anni;
3. Diagnosi confermata di LMC in fase cronica o accelerata secondo le linee guida European LeukemiaNet a partire dal 2013;
4. Informazioni disponibili sulla resistenza alla terapia con almeno un inibitore Bcr-Abl di 2a generazione (dasatinib o nilotinib o bosutinib), o intolleranza agli inibitori Bcr-Abl approvati o presenza di mutazione T315I indipendentemente dalla storia del trattamento;
5. In caso di precedente storia di fase di crisi blastica di LMC devono trascorrere almeno 6 mesi dopo la fine della fase di crisi blastica prima della prima dose di PF-114;
6. performance status ECOG ≤ 2 (vedi Appendice 2);
7. Adeguata funzionalità renale definita come creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);

8. Funzionalità epatica adeguata definita come:

   • bilirubina sierica ≤ 1,5 X ULN a meno che a un paziente non venga diagnosticata la sindrome di Gilbert;
   • aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 X ULN;
   • fosfatasi alcalina ≤ 2,5 X ULN;
   • INR ≤ 1,5 X ULN;
9. Adeguata funzione cardiaca definita come LVEF > 40% mediante ecocardiogramma;
10. QTcF < 470 ms;
11. Il paziente è guarito (fino al Grado 1 o inferiore secondo NCI CTCAE V 4.0) da tossicità (esclusa l'alopecia) associate a trattamenti precedenti;
12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile che hanno partner di sesso femminile in età fertile devono concordare con l'astinenza dai rapporti sessuali o utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la partecipazione allo studio;
13. Capacità di rispettare le procedure dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri per poter partecipare allo studio:

1. Uso della seguente terapia precedente:

   1. chemioterapia ≤ 21 giorni (tranne l'idrossiurea per la quale non è richiesto il lavaggio) prima della prima dose di PF-114 mesilato; o nitrosouree o mitomicina С ≤ 42 giorni prima della prima dose di PF-114 mesilato;
   2. inibitori della tirosina chinasi approvati o agenti sperimentali ≤ 4 giorni prima della prima dose di PF-114;
   3. radioterapia ≤ 28 giorni prima della prima dose di PF-114;
   4. trapianto autologo o allogenico di cellule staminali < 90 giorni prima dell'arruolamento;
2. Malattia cardiaca incontrollata significativa;
3. Ipertensione sostenuta non controllata ≥ Grado 2 (secondo NCI CTC AE v4);
4. Il paziente sta assumendo medicinali noti per prolungare l'intervallo QT sull'elettrocardiogramma, a meno che non siano assolutamente necessari a parere dello sperimentatore;
5. Evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite in corso (GVHD) o GVHD che richiede una terapia immunosoppressiva. I pazienti devono interrompere la terapia immunosoppressiva per la profilassi e/o il trattamento per almeno 14 giorni prima della prima dose di PF-114;
6. Chirurgia maggiore entro 35 giorni prima dell'arruolamento;
7. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a quanto segue: infezione sistemica attiva, disturbo convulsivo incontrollato, circostanze psichiatriche o sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o traviserebbero i risultati dello studio;
8. - Il paziente non è in grado di deglutire il farmaco in studio o presenta disturbi gastrointestinali che potrebbero influire negativamente sull'assorbimento orale di PF-114;
9. Qualsiasi tumore maligno diverso dalla LMC negli ultimi 3 anni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del cancro cervicale in situ).
10. Gravidanza o allattamento.