Estudo para avaliar a tolerabilidade, segurança, farmacocinética e eficácia preliminar do PF-114 para administração oral em adultos com leucemia mieloide crônica Ph+ resistente aos inibidores Bcr-Abl de 2ª geração ou com mutação T315I no gene BCR-ABL

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para participação no estudo:

1. Capaz de dar consentimento informado por escrito;
2. Paciente do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos;
3. Diagnóstico confirmado de LMC em fase crônica ou acelerada de acordo com a diretriz European LeukemiaNet a partir de 2013;
4. Informações disponíveis sobre resistência à terapia com pelo menos um inibidor de Bcr-Abl de 2ª geração (dasatinib ou nilotinib ou bosutinib), ou intolerância a inibidores de Bcr-Abl aprovados, ou presença de mutação T315I independentemente do histórico de tratamento;
5. No caso de história prévia de fase de crise blástica de CML, pelo menos 6 meses são necessários para passar após o final da fase de crise blástica antes da primeira dose de PF-114;
6. status de desempenho ECOG ≤ 2 (ver Apêndice 2);
7. Função renal adequada definida como creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN);

8. Função hepática adequada desafiada como:

   • bilirrubina sérica ≤ 1,5 X LSN, a menos que o paciente seja diagnosticado com síndrome de Gilbert;
   • aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X LSN;
   • fosfatase alcalina ≤ 2,5 X LSN;
   • INR ≤ 1,5 X LSN;
9. Função cardíaca adequada definida como FEVE > 40% ao ecocardiograma;
10. QTcF < 470ms;
11. O paciente se recuperou (para Grau 1 ou menos de acordo com NCI CTCAE V 4.0) de toxicidades (excluindo alopecia) associadas a quaisquer tratamentos anteriores;
12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar com a abstinência de relações sexuais ou usar métodos eficazes de contracepção durante a participação no estudo;
13. Capacidade de cumprir os procedimentos do estudo na opinião do Investigador.

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem atender a nenhum dos seguintes critérios para serem elegíveis para participação no estudo:

1. Uso da seguinte terapia prévia:

   1. quimioterapia ≤ 21 dias (exceto hidroxiureia para a qual a lavagem não é necessária) antes da primeira dose de mesilato PF-114; ou nitrosoureas ou mitomicina С ≤ 42 dias antes da primeira dose de mesilato PF-114;
   2. inibidores de tirosina quinase aprovados ou agentes em investigação ≤ 4 dias antes da primeira dose de PF-114;
   3. radioterapia ≤ 28 dias antes da primeira dose de PF-114;
   4. transplante autólogo ou alogênico de células-tronco < 90 dias antes da inscrição;
2. Doença cardíaca descontrolada significativa;
3. Hipertensão não controlada sustentada ≥ Grau 2 (de acordo com NCI CTC AE v4);
4. O paciente está tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT no eletrocardiograma, a menos que sejam absolutamente necessários na opinião do investigador;
5. Evidência de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) ou GVHD que requer terapia imunossupressora. Os pacientes devem estar fora da terapia imunossupressora para profilaxia e/ou tratamento por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de PF-114;
6. Cirurgia de grande porte nos 35 dias anteriores à inscrição;
7. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada ao seguinte: infecção sistêmica ativa, distúrbio convulsivo não controlado, circunstâncias psiquiátricas ou sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou deturpariam os resultados do estudo;
8. O paciente é incapaz de engolir o medicamento do estudo ou tem distúrbios gastrointestinais que podem afetar negativamente a absorção oral de PF-114;
9. Qualquer malignidade diferente da LMC nos últimos 3 anos (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ).
10. Gravidez ou amamentação.