Studie för att utvärdera tolerabilitet, säkerhet, farmakokinetik och preliminär effekt av PF-114 för oral administrering hos vuxna med Ph+ kronisk myeloid leukemi, som är resistent mot 2:a generationens Bcr-Abl-hämmare eller har T315I-mutation i BCR-ABL-genen

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till deltagande i studien:

1. Kunna ge skriftligt informerat samtycke;
2. Manlig eller kvinnlig patient ≥ 18 år gammal;
3. Bekräftad diagnos av KML i kronisk eller accelererad fas enligt European LeukemiaNet-riktlinje från 2013;
4. Tillgänglig information om resistens mot behandlingen med minst en 2:a generationens Bcr-Abl-hämmare (dasatinib eller nilotinib eller bosutinib), eller intolerans av godkända Bcr-Abl-hämmare, eller närvaro av T315I-mutation, oavsett behandlingshistoria;
5. I händelse av tidigare historia av blast krisfas av KML krävs att minst 6 månader passerar efter slutet av blast krisfasen innan den första dosen av PF-114;
6. ECOG-prestandastatus ≤ 2 (se bilaga 2);
7. Adekvat njurfunktion definierad som serumkreatinin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN);

8. Adekvat leverfunktion trotsade som:

   • serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN om inte en patient har diagnosen Gilberts syndrom;
   • serumaspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 X ULN;
   • alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 X ULN;
   • INR ≤ 1,5 X ULN;
9. Adekvat hjärtfunktion definierad som LVEF > 40 % med ekokardiogram;
10. QTcF < 470 ms;
11. Patienten har återhämtat sig (till grad 1 eller lägre enligt NCI CTCAE V 4.0) från toxicitet (exklusive alopeci) i samband med tidigare behandlingar;
12. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter som har kvinnliga partners i fertil ålder måste acceptera avhållsamhet från sexuella relationer eller använda effektiva preventivmetoder under hela deltagandet i studien;
13. Förmåga att följa studieprocedurer enligt utredarens uppfattning.

Exklusions kriterier:

Patienter får inte uppfylla något av följande kriterier för att vara berättigade till deltagande i studien:

1. Användning av följande tidigare behandling:

   1. kemoterapi ≤ 21 dagar (förutom hydroxiurea för vilken tvättning inte krävs) före den första dosen av PF-114-mesylat; eller nitrosoureas eller mitomycin С ≤ 42 dagar före den första dosen av PF-114-mesylat;
   2. godkända tyrosinkinashämmare eller prövningsmedel ≤ 4 dagar före den första dosen av PF-114;
   3. strålbehandling ≤ 28 dagar före den första dosen av PF-114;
   4. autolog eller allogen stamcellstransplantation < 90 dagar före inskrivning;
2. Betydande okontrollerad hjärtsjukdom;
3. Ihållande okontrollerad hypertoni ≥ Grad 2 (enligt NCI CTC AE v4);
4. Patienten tar läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet på elektrokardiogrammet, såvida de inte är absolut nödvändiga enligt utredarens åsikt;
5. Bevis på pågående transplantat mot värdsjukdom (GVHD), eller GVHD som kräver immunsuppressiv terapi. Patienter bör avbrytas med immunsuppressiv behandling för profylax och/eller behandling i minst 14 dagar före den första dosen av PF-114;
6. större operation inom 35 dagar före inskrivning;
7. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till följande: aktiv systemisk infektion, okontrollerad anfallsstörning, psykiatriska eller sociala omständigheter som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller förvränga studiens resultat;
8. Patienten kan inte svälja studieläkemedlet eller har gastrointestinala störningar som kan påverka oral absorption av PF-114 negativt;
9. Alla andra maligniteter än KML under de senaste 3 åren (förutom icke-melanom hudcancer eller livmoderhalscancer in situ).
10. Graviditet eller amning.