Estudio para evaluar la tolerabilidad, seguridad, farmacocinética y eficacia preliminar de PF-114 para administración oral en adultos con leucemia mieloide crónica Ph+, resistente a los inhibidores Bcr-Abl de segunda generación o con mutación T315I en el gen BCR-ABL

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio:

1. Capaz de dar su consentimiento informado por escrito;
2. Paciente masculino o femenino ≥ 18 años;
3. Diagnóstico confirmado de LMC en fase crónica o acelerada según la guía European LeukemiaNet a partir de 2013;
4. Información disponible sobre la resistencia a la terapia con al menos un inhibidor de Bcr-Abl de segunda generación (dasatinib o nilotinib o bosutinib), o intolerancia a los inhibidores de Bcr-Abl aprobados, o presencia de mutación T315I independientemente del historial de tratamiento;
5. En caso de historia previa de fase de crisis blástica de CML, se requieren al menos 6 meses después del final de la fase de crisis blástica antes de la primera dosis de PF-114;
6. estado funcional ECOG ≤ 2 (ver Apéndice 2);
7. Función renal adecuada definida como creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN);

8. Función hepática adecuada desafiada como:

   • bilirrubina sérica ≤ 1,5 X ULN a menos que un paciente sea diagnosticado con el síndrome de Gilbert;
   • aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 X LSN;
   • fosfatasa alcalina ≤ 2,5 X LSN;
   • INR ≤ 1,5 X LSN;
9. Función cardíaca adecuada definida como FEVI > 40 % por ecocardiograma;
10. QTcF < 470ms;
11. El paciente se ha recuperado (a Grado 1 o menos según NCI CTCAE V 4.0) de toxicidades (excluyendo alopecia) asociadas con cualquier tratamiento previo;
12. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos que tienen parejas en edad fértil deben estar de acuerdo con la abstinencia de relaciones sexuales o utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante la participación en el estudio;
13. Capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio en opinión del Investigador.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio:

1. Uso de la siguiente terapia previa:

   1. quimioterapia ≤ 21 días (excepto hidroxiurea para la que no se requiere lavado) antes de la primera dosis de mesilato de PF-114; o nitrosoureas o mitomicina C ≤ 42 días antes de la primera dosis de mesilato de PF-114;
   2. inhibidores de la tirosina quinasa aprobados o agentes en investigación ≤ 4 días antes de la primera dosis de PF-114;
   3. radioterapia ≤ 28 días antes de la primera dosis de PF-114;
   4. trasplante autólogo o alogénico de células madre < 90 días antes de la inscripción;
2. Enfermedad cardiaca significativa no controlada;
3. Hipertensión no controlada sostenida ≥ Grado 2 (según NCI CTC AE v4);
4. El paciente está tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT en el electrocardiograma, a menos que sean absolutamente necesarios en opinión del investigador;
5. Evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) en curso o GVHD que requiere terapia inmunosupresora. Los pacientes deben estar fuera de la terapia inmunosupresora para profilaxis y/o tratamiento durante al menos 14 días antes de la primera dosis de PF-114;
6. Cirugía mayor dentro de los 35 días anteriores a la inscripción;
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes: infección sistémica activa, trastorno convulsivo no controlado, circunstancias psiquiátricas o sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o tergiversarían los resultados del estudio;
8. El paciente no puede tragar el fármaco del estudio o tiene trastornos gastrointestinales que podrían afectar negativamente la absorción oral de PF-114;
9. Cualquier malignidad que no sea CML en los últimos 3 años (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino in situ).
10. Embarazo o lactancia.