Durvalumab a radiační terapie následovaná adjuvantním durvalumabem u pacientů s uroteliálním karcinomem (T2-4 N0-2 M0) močového měchýře (DUART)

Kritéria pro zařazení:

Subjekty fáze Ib musí splňovat následující kritéria pro zařazení:

• Lokálně pokročilá uroteliální rakovina močového měchýře s některým z následujících:

  1. T3-4, N0-2 M0, OR Tx N1-2 M0 OR T2 N1-2 M0: Léčba naivní, neresekovatelná, NEBO zdravotně nezpůsobilá k operaci, NEBO cisplatina nezpůsobilá. Pacienti T3 N0 M0 mohou být zahrnuti, pokud nejsou vhodní pro cisplatinu.

  2. Pacienti, kteří mají po neoadjuvantní chemoterapii T3-4, N0-2 M0 NEBO Tx N1-2 M0 NEBO T2 N1-2 M0, kteří se stanou neresekovatelnými NEBO z lékařského hlediska nezpůsobilými k operaci.

     Subjekty fáze II musí splňovat následující kritéria pro zařazení:

• Lokálně pokročilá uroteliální rakovina močového měchýře s některým z následujících:

  1. T3-4, N0-2 M0 NEBO Tx N1-2 M0 NEBO T2 N1-2 M0: Léčba naivní, neresekovatelná, NEBO lékařsky nezpůsobilá k operaci NEBO cisplatina nezpůsobilá. Pacienti T3 N0 M0 mohou být zahrnuti, pokud nejsou vhodní pro cisplatinu.
  2. T3-4, N0-1 M0 NEBO Tx N1-2 M0 OR T2 N1-2 M0 pacientů po neoadjuvantní chemoterapii, kteří se stanou neresekovatelnými NEBO z lékařského hlediska nezpůsobilými k operaci.
• T2, N0, M0, kteří nemají nárok na chemoterapii na bázi cisplatiny.

Všechny předměty:

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro osobní zdravotní informace získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Předpokládaná délka života >6 měsíců na ošetřujícího lékaře.
• Subjekty musí mít k dispozici archivní tkáň z předchozí TURBT (preferováno) nebo biopsie jádra lymfatických uzlin během 8 týdnů léčby nebo musí být posouzeny ošetřujícím urologem, aby podstoupili maximální TURBT. Rozsah TURBT se může u každého pacienta lišit a určí jej ošetřující urolog. Dále ošetřující urolog rozhodne, zda je provedení TURBT klinicky vhodné. Pokud potenciální subjekt nemá nádor vhodný k biopsii, není dostatek tkáně pro testování PD-L1 nebo není klinicky vhodná pro TURBT, musí být zařazení projednáno se sponzorem-zkoušejícím případ od případu.
• Histologicky prokázaný uroteliální karcinom močového měchýře s převažující komponentou přechodných buněk. Adenokarcinom, diferenciace dlaždicových buněk nebo jiná atypická histologie (jako je plazmacytoidní nebo sarkomotoidní) močového měchýře bude ve studii povolena za předpokladu, že se vytvoří
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči a séru do 3 dnů od registrace do studie.

POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za osoby v plodném věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo pokud jsou ≥ 60 let a jsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.

• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem do 2 týdnů před registrací.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu.
• Předchozí systémová imunoterapie. Předchozí použití intravezikálního BCG je přijatelné.

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy. Lze však zahrnout adekvátně léčený karcinom prostaty před > 3 lety bez významné změny PSA za posledních 6 měsíců. Pacienti s rakovinou prostaty v anamnéze nesmí podstoupit žádnou definitivní radiační terapii oblasti prostaty.
  2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ.
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) do 14 dnů před první dávkou studovaného léku (14 dnů před první dávka studovaného léčiva pro subjekty, které dříve dostávaly TKI [např. erlotinib, gefitinib a krizotinib] a do 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C).
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms na elektrokardiogramu (EKG) pomocí Frediriciovy korekce.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
• Jakákoli nevyřešená toxicita (>CTCAE stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby. (Můžou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie).
• Jakákoli předchozí imunitou zprostředkovaná nežádoucí příhoda (imAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená imAE > stupeň 1.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny. Pacienti s h/o zcela vyléčeným dětským astmatem nebo atopií nebudou vyloučeni. Vhodné budou také pacienti s dobře kontrolovanou hypotyreózou na substituci tyroxinem.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Anamnéza a/nebo potvrzená pneumonitida.
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
• Anamnéza přecitlivělosti na kombinovanou nebo radiační terapii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutního nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy.
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů od zahájení léčby durvalumabem.

Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Pro tuto studii potřebují muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem používat dvě vysoce účinné a přijatelné formy antikoncepce po celou dobu jejich účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
• Mozkové metastázy nebo anamnéza leptomeningeální karcinomatózy.
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
• Předchozí definitivní záření do oblasti pánve.