Durvalumab y radioterapia seguida de durvalumab adyuvante en pacientes con cáncer urotelial (T2-4 N0-2 M0) de vejiga (DUART)

Criterios de inclusión:

Los sujetos de la Fase Ib deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:

• Cáncer urotelial de vejiga localmente avanzado con cualquiera de los siguientes:

  1. T3-4, N0-2 M0, O Tx N1-2 M0 O T2 N1-2 M0: Sin tratamiento previo, irresecable O médicamente no apto para cirugía, O no elegible para cisplatino. Los pacientes T3 N0 M0 pueden incluirse si no son elegibles para cisplatino.

  2. Pacientes que tienen T3-4, N0-2 M0 O Tx N1-2 M0 O T2 N1-2 M0 posquimioterapia neoadyuvante que se vuelven irresecables O médicamente no aptos para la cirugía.

     Los sujetos de la fase II deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

• Cáncer urotelial de vejiga localmente avanzado con cualquiera de los siguientes:

  1. T3-4, N0-2 M0 O Tx N1-2 M0 O T2 N1-2 M0: Sin tratamiento previo, no resecable O médicamente no apto para cirugía O no elegible para cisplatino. Los pacientes T3 N0 M0 pueden incluirse si no son elegibles para cisplatino.
  2. Pacientes T3-4, N0-1 M0 O Tx N1-2 M0 O T2 N1-2 M0 después de quimioterapia neoadyuvante que se vuelven irresecables O médicamente no aptos para la cirugía.
• T2, N0, M0 que no son elegibles para recibir quimioterapia basada en cisplatino.

Todas las materias:

• Consentimiento informado por escrito y autorización de HIPAA para información de salud personal, obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
• Esperanza de vida > 6 meses por médico tratante.
• Los sujetos deben tener tejido de archivo disponible de una TURBT anterior (preferido) o una biopsia central de ganglio linfático dentro de las 8 semanas posteriores al tratamiento o ser evaluados por el urólogo tratante para someterse a una TURBT máxima. La extensión de la TURBT puede variar para cada paciente y será determinada por el urólogo tratante. Además, el urólogo tratante decidirá si realizar la TURBT es clínicamente apropiado. Si el sujeto potencial no tiene un tumor susceptible de biopsia, no hay suficiente tejido para la prueba de PD-L1 o no es clínicamente apropiado para la TURBT, la inscripción debe discutirse con el patrocinador-investigador caso por caso.
• Carcinoma urotelial de vejiga comprobado histológicamente con componente predominante de células de transición. El adenocarcinoma, la diferenciación de células escamosas u otra histología atípica (como plasmocitoide o sarcomotoide) de la vejiga se permitirán en el estudio, siempre que formen
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina y suero negativa dentro de los 3 días posteriores al registro en el estudio.

NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o tengan ≥60 años y sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.

• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab.
• Inmunoterapia sistémica previa. El uso previo de BCG intravesical es aceptable.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Sin embargo, se puede incluir el cáncer de próstata tratado adecuadamente hace más de 3 años sin cambios significativos en el PSA durante los últimos 6 meses. Los pacientes con antecedentes de cáncer de próstata no deben recibir ninguna radioterapia definitiva en el área de la próstata.
  2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
• Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para sujetos que han recibido TKI anteriores [p. ej., erlotinib, gefitinib y crizotinib] y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C).
• Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms en electrocardiograma (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
• Cualquier toxicidad no resuelta (>CTCAE grado 2) de una terapia anticancerígena anterior. (Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica).
• Cualquier evento adverso mediado por el sistema inmunitario (imAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier imAE > Grado 1 no resuelto.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos. No se excluirán los pacientes con asma o atopia infantil h/o completamente resuelta. Los pacientes con hipotiroidismo bien controlado con reemplazo de tiroxina también serán elegibles.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Antecedentes y/o neumonitis confirmada.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente.
• Antecedentes de hipersensibilidad a la combinación o radioterapia.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento con durvalumab.

Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad. Para este estudio, los pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo deben emplear dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y aceptables durante su participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales o antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Radiación definitiva previa al área pélvica.