Durvalumabe e radioterapia seguido de adjuvante Durvalumabe em pacientes com câncer urotelial (T2-4 N0-2 M0) da bexiga (DUART)

Critério de inclusão:

Os indivíduos da Fase Ib devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

• Câncer urotelial de bexiga localmente avançado com qualquer um dos seguintes:

  1. T3-4, N0-2 M0, OU Tx N1-2 M0 OU T2 N1-2 M0: tratamento ingênuo, irressecável OU clinicamente impróprio para cirurgia OU cisplatina inelegível. Pacientes T3 N0 M0 podem ser incluídos se forem inelegíveis para cisplatina.

  2. Pacientes com T3-4, N0-2 M0 OU Tx N1-2 M0 OU T2 N1-2 M0 pós-quimioterapia neoadjuvante que se tornam irressecáveis ​​OU medicamente inaptos para cirurgia.

     Os indivíduos da Fase II devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

• Câncer urotelial de bexiga localmente avançado com qualquer um dos seguintes:

  1. T3-4, N0-2 M0 OU Tx N1-2 M0 OU T2 N1-2 M0: tratamento ingênuo, irressecável OU clinicamente impróprio para cirurgia OU cisplatina inelegível. Pacientes T3 N0 M0 podem ser incluídos se forem inelegíveis para cisplatina.
  2. T3-4, N0-1 M0 OU Tx N1-2 M0 OU T2 N1-2 M0 pacientes pós-quimioterapia neoadjuvante que se tornam irressecáveis ​​OU clinicamente inaptos para cirurgia.
• T2, N0, M0 que não são elegíveis para receber quimioterapia à base de cisplatina.

Todos os assuntos:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para informações pessoais de saúde, obtidas do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Expectativa de vida de > 6 meses por médico assistente.
• Os indivíduos devem ter tecido de arquivo disponível de TURBT anterior (preferencial) ou biópsia de nódulo linfático dentro de 8 semanas de tratamento ou ser avaliados pelo urologista responsável para serem submetidos a TURBT máximo. A extensão do TURBT pode variar para cada paciente e será determinada pelo urologista responsável. Além disso, o urologista assistente decidirá se a realização do TURBT é clinicamente apropriada. Se o sujeito em potencial não tiver tumor passível de biópsia, se houver tecido insuficiente para teste de PD-L1 ou não for clinicamente apropriado para TURBT, a inscrição deve ser discutida com o patrocinador-investigador caso a caso.
• Carcinoma urotelial de bexiga comprovado histologicamente com componente predominante de células transicionais. Adenocarcinoma, diferenciação de células escamosas ou outra histologia atípica (como plasmocitóide ou sarcomotóide) da bexiga serão permitidos no estudo, desde que formem
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina e soro negativo dentro de 3 dias após o registro no estudo.

OBSERVAÇÃO: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou tenham ≥60 anos e estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.

• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental dentro de 2 semanas antes do registro.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe.
• Imunoterapia sistêmica prévia. O uso prévio de BCG intravesical é aceitável.

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência. No entanto, o câncer de próstata tratado adequadamente há mais de 3 anos sem alteração significativa no PSA nos últimos 6 meses pode ser incluído. Pacientes com histórico de câncer de próstata não devem fazer radioterapia definitiva na área da próstata.
  2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ.
• Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para indivíduos que receberam TKIs anteriores [por exemplo, erlotinibe, gefitinibe e crizotinibe] e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C).
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms no eletrocardiograma (ECG) usando a correção de Frediricia.
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.
• Qualquer toxicidade não resolvida (> CTCAE grau 2) de terapia anti-câncer anterior. (Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica).
• Qualquer evento adverso imunomediado anterior de Grau ≥3 (imAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer imAE não resolvido > Grau 1.
• Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos. Pacientes com asma infantil totalmente resolvida ou atopia não serão excluídos. Pacientes com hipotireoidismo bem controlado em reposição de tiroxina também serão elegíveis.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
• História de e/ou pneumonite confirmada.
• História de imunodeficiência primária.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente.
• História de hipersensibilidade à combinação ou radioterapia.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite B crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose.
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após o início do tratamento com durvalumabe.

Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade. Para este estudo, pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo precisam empregar duas formas de contracepção altamente eficazes e aceitáveis ​​durante sua participação no estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
• Metástases cerebrais ou história de carcinomatose leptomeníngea.
• Indivíduos com convulsões descontroladas.
• Radiação definitiva prévia para a região pélvica.