Durvalumab und Strahlentherapie gefolgt von adjuvantem Durvalumab bei Patienten mit Urothelkarzinom (T2-4 N0-2 M0) der Blase (DUART)

Einschlusskriterien:

Phase-Ib-Probanden müssen die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

• Lokal fortgeschrittener Urothelkrebs der Blase mit einer der folgenden Erkrankungen:

  1. T3-4, N0-2 M0, ODER Tx N1-2 M0 ODER T2 N1-2 M0: Behandlungsnaiv, nicht resezierbar, ODER medizinisch nicht für eine Operation geeignet, ODER Cisplatin ungeeignet. T3-N0-M0-Patienten können eingeschlossen werden, wenn sie für Cisplatin nicht geeignet sind.

  2. Patienten mit T3-4, N0-2 M0 ODER Tx N1-2 M0 ODER T2 N1-2 M0 post-neoadjuvanter Chemotherapie, die inoperabel werden ODER medizinisch nicht für eine Operation geeignet sind.

     Phase-II-Probanden müssen die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

• Lokal fortgeschrittener Urothelkrebs der Blase mit einer der folgenden Erkrankungen:

  1. T3-4, N0-2 M0 ODER Tx N1-2 M0 ODER T2 N1-2 M0: Behandlungsnaiv, nicht resezierbar ODER medizinisch nicht für eine Operation geeignet ODER Cisplatin ungeeignet. T3-N0-M0-Patienten können eingeschlossen werden, wenn sie für Cisplatin nicht geeignet sind.
  2. T3-4, N0-1 M0 ODER Tx N1-2 M0 ODER T2 N1-2 M0 Patienten nach neoadjuvanter Chemotherapie, die inoperabel werden ODER medizinisch nicht für eine Operation geeignet sind.
• T2, N0, M0, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht in Frage kommen.

Alle Schulfächer:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung für persönliche Gesundheitsinformationen, die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Lebenserwartung von >6 Monaten pro behandelndem Arzt.
• Die Probanden müssen innerhalb von 8 Wochen nach der Behandlung über Archivgewebe aus einer früheren TURBT (bevorzugt) oder einer Lymphknotenkernbiopsie verfügen oder vom behandelnden Urologen auf eine maximale TURBT beurteilt werden. Das Ausmaß der TURBT kann bei jedem Patienten variieren und wird vom behandelnden Urologen festgelegt. Darüber hinaus entscheidet der behandelnde Urologe, ob die Durchführung der TURBT klinisch angemessen ist. Wenn der potenzielle Proband keinen für eine Biopsie zugänglichen Tumor hat, das Gewebe für PD-L1-Tests nicht ausreicht oder für TURBT klinisch nicht geeignet ist, muss die Aufnahme von Fall zu Fall mit dem Sponsor-Prüfarzt besprochen werden.
• Histologisch gesichertes Urothelkarzinom der Blase mit überwiegendem Übergangszellanteil. Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome oder andere atypische Histologien (z. B. plasmazytoide oder sarkomatoide) der Blase sind in der Studie zugelassen, sofern sie sich bilden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen nach Studienregistrierung einen negativen Urin- und Serum-Schwangerschaftstest haben.

HINWEIS: Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind ≥ 60 Jahre alt und für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate natürlich postmenopausal.

• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Durvalumab.
• Frühere systemische Immuntherapie. Die frühere Anwendung von intravesikalem BCG ist akzeptabel.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist. Es kann jedoch angemessen behandelter Prostatakrebs vor > 3 Jahren ohne signifikante Veränderung des PSA-Werts in den letzten 6 Monaten eingeschlossen werden. Patienten mit Prostatakrebs in der Vorgeschichte dürfen keine endgültige Strahlentherapie im Prostatabereich erhalten.
  2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  3. Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ.
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (14 Tage vor der erste Dosis des Studienmedikaments für Patienten, die zuvor TKI erhalten haben [z. B. Erlotinib, Gefitinib und Crizotinib] und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C).
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms im Elektrokardiogramm (EKG) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids.
• Jede ungelöste Toxizität (> CTCAE-Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie. (Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (imAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste imAE > Grad 1.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen. Patienten mit vollständig abgeklungenem Asthma oder Atopie im Kindesalter werden nicht ausgeschlossen. Patienten mit gut kontrollierter Hypothyreose unter Thyroxinersatz sind ebenfalls geeignet.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Vorgeschichte und/oder bestätigte Pneumonitis.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen die Kombinations- oder Strahlentherapie.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab.

Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Für diese Studie müssen männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter während ihrer Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei hochwirksame und akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Hirnmetastasen oder leptomeningeale Karzinomatose in der Vorgeschichte.
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.
• Vorherige endgültige Bestrahlung des Beckenbereichs.