Durvalumab e radioterapia seguiti da durvalumab adiuvante in pazienti con carcinoma uroteliale (T2-4 N0-2 M0) della vescica (DUART)

Criterio di inclusione:

I soggetti della fase Ib devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

• Cancro uroteliale della vescica localmente avanzato con una delle seguenti condizioni:

  1. T3-4, N0-2 M0, OPPURE Tx N1-2 M0 OPPURE T2 N1-2 M0: Naïve al trattamento, non resecabile, OPPURE non idoneo dal punto di vista medico alla chirurgia, OPPURE non idoneo al cisplatino. I pazienti T3 N0 M0 possono essere inclusi se non sono idonei al trattamento con cisplatino.

  2. Pazienti sottoposti a chemioterapia post-neoadiuvante T3-4, N0-2 M0 OR Tx N1-2 M0 OR T2 N1-2 M0 che diventano non resecabili O clinicamente non idonei alla chirurgia.

     I soggetti della fase II devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

• Cancro uroteliale della vescica localmente avanzato con una delle seguenti condizioni:

  1. T3-4, N0-2 M0 OR Tx N1-2 M0 OR T2 N1-2 M0: Naïve al trattamento, non resecabile, OPPURE non idoneo dal punto di vista medico alla chirurgia OPPURE non idoneo al cisplatino. I pazienti T3 N0 M0 possono essere inclusi se non sono idonei al trattamento con cisplatino.
  2. Pazienti T3-4, N0-1 M0 OR Tx N1-2 M0 OR T2 N1-2 M0 post-chemioterapia neoadiuvante che diventano non resecabili O clinicamente non idonei alla chirurgia.
• T2, N0, M0 che non sono idonei a ricevere la chemioterapia a base di cisplatino.

Tutti gli argomenti:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per le informazioni sulla salute personale, ottenute dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Aspettativa di vita >6 mesi per medico curante.
• I soggetti devono disporre di tessuto d'archivio disponibile da precedente TURBT (preferito) o biopsia del nucleo linfonodale entro 8 settimane dal trattamento o essere valutati dall'urologo curante per sottoporsi a TURBT massimale. L'entità della TURBT può variare per ogni paziente e sarà determinata dall'urologo curante. Inoltre, l'urologo curante deciderà se l'esecuzione della TURBT è clinicamente appropriata. Se il potenziale soggetto non ha un tumore suscettibile di biopsia, non c'è tessuto sufficiente per il test PD-L1 o non è clinicamente appropriato per TURBT, l'arruolamento deve essere discusso con lo sponsor-ricercatore caso per caso.
• Carcinoma uroteliale della vescica istologicamente provato con componente cellulare di transizione predominante. Adenocarcinoma, differenziazione cellulare squamosa o altra istologia atipica (come plasmacitoide o sarcomotoide) della vescica saranno ammessi nello studio, a condizione che formino
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero e urina negativo entro 3 giorni dalla registrazione dello studio.

NOTA: i soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o abbiano un'età ≥60 anni e siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.

• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 2 settimane prima della registrazione.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab.
• Precedente immunoterapia sistemica. L'uso precedente di BCG intravescicale è accettabile.

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva. Tuttavia, può essere incluso il cancro alla prostata adeguatamente trattato > 3 anni fa senza cambiamenti significativi nel PSA negli ultimi 6 mesi. I pazienti con una storia di cancro alla prostata non devono sottoporsi a radioterapia definitiva nell'area della prostata.
  2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ.
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per i soggetti che hanno ricevuto in precedenza TKI [ad es. erlotinib, gefitinib e crizotinib] ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C).
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms su elettrocardiogramma (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
• Qualsiasi tossicità irrisolta (>grado CTCAE 2) da precedente terapia antitumorale. (Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica).
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-mediato (imAE) di grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi imAE irrisolto> Grado 1.
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi. I pazienti con asma o atopia infantile completamente risolti non saranno esclusi. Saranno ammissibili anche i pazienti con ipotiroidismo ben controllato in terapia sostitutiva con tiroxina.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Storia di e/o polmonite confermata.
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente.
• Storia di ipersensibilità alla combinazione o alla radioterapia.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi.
• - Ricevimento della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dall'inizio del trattamento con durvalumab.

Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. Per questo studio i pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo devono impiegare due forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili per tutta la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
• Metastasi cerebrali o storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
• Precedente radioterapia definitiva all'area pelvica.