Volasertib v kombinaci s indukční chemoterapií u akutní myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít patologicky potvrzenou, nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémii.
• Dospělí, věk 18 let nebo starší v době diagnózy, způsobilí pro standardní indukční chemoterapii podle jejich ošetřujícího lékaře.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Ejekční frakce levé komory > 50 % měřeno echokardiogramem nebo skenem MUGA
• Nesmí dostat systémovou antineoplastickou terapii včetně radiační terapie do 14 dnů od zařazení do studie, s výjimkou hydroxymočoviny nebo 6-merkaptopurinu pro účely cytoredukce podle ošetřujícího lékaře. Pacienti mohli také dostávat kyselinu all-trans retinovou (ATRA), pokud existuje časné podezření na akutní promyelocytární leukémii (APL, M3-AML), ačkoli pokud se potvrdí, že mají APL, budou tito pacienti ze studie vyloučeni.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • celkový bilirubin < 3násobek ULN
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu ≥30 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Účinky volasertibu (BI 6727) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní chemoterapeutika jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po ukončení terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení terapie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti budou z této studie vyloučeni, pokud se zjistí, že mají „příznivou“ rizikovou cytogenetiku41 včetně:

  • APL, t(15;17)
  • t(8;21)
  • inv(16) nebo t(16;16) Vzorek k vyhodnocení cytogenetiky pacienta bude odeslán v době diagnózy standardní klinickou péčí a nepřítomnost těchto cytogenetik musí být potvrzena do 8. dne. Pokud cytogenetická analýza odhalí, že pacient má příznivou rizikovou cytogenetiku, nebo pokud cytogenetické výsledky neobdrží před 8. dnem, bude účastník ze studie vyloučen.
• Pacienti s akutní bilineární/bifenotypovou leukémií
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 14 dnů před vstupem do studie, s výjimkou hydroxymočoviny, 6-MP a ATRA, jak bylo uvedeno.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Chemo-, hormonální-, radio- nebo imunoterapie nebo terapie monoklonálními protilátkami nebo malými inhibitory tyrosinkinázy během posledních 4 týdnů před léčbou zkušebním lékem
• Přetrvávání klinicky relevantní toxicity související s léčbou z předchozí protinádorové léčby
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Současné klinické symptomy centrálního nervového systému (CNS) považované zkoušejícím za související s leukemickým postižením CNS (nevyžaduje se lumbální punkce, klinické hodnocení podle úsudku zkoušejícího je dostatečné).
• Předchozí léčba volasertibem nebo jiným inhibitorem polo-podobné kinázy
• Diagnóza aktivní hepatitidy B nebo C. Pacient s předchozí infekcí se může zúčastnit, pokud infekce není aktivní v době screeningových testů studie a podle uvážení zkoušejícího.
• Aktuální nebo anamnéza komorových nebo život ohrožujících arytmií nebo diagnóza syndromu dlouhého QT intervalu. Výchozí hodnota QTc musí být 470 ms nebo méně, podle Fridericovy korekční metody,42 vypočítané jako průměr ze 3 EKG odebraných v době screeningu.
• Aktuálně nebo v anamnéze městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA) nebo jakákoliv anamnéza zdokumentované diastolické nebo systolické dysfunkce (LVEF < 50 %, měřeno skenem MUGA nebo echokardiogramem).
• Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo jiná kontraindikace standardní indukční chemoterapie "7+3".
• Ačkoli se nejedná o absolutní vylučovací kritéria, během zařazování by mělo být zváženo několik známých lékových interakcí (viz část 5.5).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože volasertib spolu se standardní indukční chemoterapií nese potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky volasertibem, stejně jako cytarabinem a idarubicinem, je třeba se vyhnout kojení.
• HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové léčbě nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s volasertibem. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Pacienti s psychologickými, rodinnými, sociálními nebo geografickými faktory, které jim jinak znemožňují poskytnout informovaný souhlas, dodržovat protokol nebo potenciálně bránit dodržování studijní léčby a následného sledování.
• Pacienti, kteří se jinak podle názoru zkoušejícího cítí neschopní protokol dodržovat.