Volasertib combinado com quimioterapia de indução na leucemia mielóide aguda

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter leucemia mielóide aguda recém-diagnosticada patologicamente confirmada.
• Adultos com idade igual ou superior a 18 anos no momento do diagnóstico, elegíveis para quimioterapia de indução padrão de acordo com o médico assistente.
• Status de desempenho ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50% medida por ecocardiograma ou varredura MUGA
• Não deve ter recebido terapia antineoplásica sistêmica, incluindo radioterapia no prazo de 14 dias após a inscrição no estudo, exceto hidroxiureia ou 6-mercaptopurina para fins de citorredução de acordo com o médico assistente. Os pacientes também podem ter recebido ácido retinóico all-trans (ATRA) se houver uma suspeita precoce de leucemia promielocítica aguda (APL, M3-AML), embora, se for confirmado ter APL, esses pacientes serão excluídos do estudo.
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter teste de gravidez negativo.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • bilirrubina total < 3 vezes o LSN
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
  • depuração de creatinina ≥30 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Os efeitos de volasertibe (BI 6727) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes quimioterápicos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo , e 6 meses após a conclusão da terapia. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e 6 meses após o término da terapia.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os pacientes serão excluídos deste estudo se forem considerados portadores de citogenética de risco "favorável"41, incluindo:

  • APL, t(15;17)
  • t(8;21)
  • inv(16) ou t(16;16) Uma amostra para avaliar a citogenética do paciente será enviada no momento do diagnóstico de acordo com o atendimento clínico padrão e a ausência dessa citogenética deve ser confirmada até o dia 8. Se a análise citogenética revelar que o paciente possui citogenética de risco favorável, ou se os resultados citogenéticos não forem recebidos antes do dia 8, o participante será removido do estudo.
• Pacientes com leucemia aguda bilinear/bifenotípica
• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia nos 14 dias anteriores à entrada no estudo, exceto para hidroxiureia, 6-MP e ATRA, conforme observado.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Quimioterapia, hormonioterapia, radioterapia ou imunoterapia ou terapia com anticorpos monoclonais ou pequenos inibidores de tirosina quinase nas últimas 4 semanas antes do tratamento com o medicamento em estudo
• Persistência de toxicidade relacionada à terapia clinicamente relevante de terapia anti-câncer anterior
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Sintomas clínicos atuais do sistema nervoso central (SNC) considerados pelo investigador como relacionados ao envolvimento leucêmico do SNC (sem necessidade de punção lombar, avaliação clínica de acordo com o julgamento do investigador é suficiente).
• Tratamento prévio com volasertib ou outro inibidor de quinase tipo polo
• Um diagnóstico de infecção ativa por hepatite B ou C. Um paciente com infecção anterior pode participar, desde que a infecção não esteja ativa no momento dos testes de triagem do estudo e de acordo com o critério do investigador.
• Atual ou história de arritmias ventriculares ou potencialmente fatais ou diagnóstico de síndrome do QT longo. O QTc basal deve ser de 470 ms ou menos, de acordo com o método de correção de Friderica,42 calculado como a média de 3 ECGs obtidos no momento da triagem.
• Atual ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou qualquer histórico de disfunção diastólica ou sistólica documentada (FEVE <50%, medido por MUGA ou ecocardiograma).
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou outra contraindicação à quimioterapia de indução padrão "7+3".
• Embora não sejam critérios de exclusão absolutos, várias interações medicamentosas conhecidas devem ser consideradas durante a inscrição (consulte a Seção 5.5).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o volasertib, juntamente com a quimioterapia de indução padrão, carrega o potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com volasertibe, bem como citarabina e idarrubicina, a amamentação deve ser evitada.
• Participantes HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com volasertib. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Pacientes com fatores psicológicos, familiares, sociais ou geográficos que os impeçam de dar consentimento informado, seguir o protocolo ou potencialmente dificultar a adesão ao tratamento e acompanhamento do estudo.
• Pacientes que se sentem incapazes de cumprir o protocolo, na opinião do investigador.