Volasertib combinato con chemioterapia di induzione nella leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una leucemia mieloide acuta patologicamente confermata e di nuova diagnosi.
• Adulti di età pari o superiore a 18 anni al momento della diagnosi, idonei per la chemioterapia di induzione standard secondo il proprio medico curante.
• Performance status ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% misurata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA
• Non deve aver ricevuto terapia antineoplastica sistemica inclusa la radioterapia entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione di idrossiurea o 6-mercaptopurina ai fini della citoriduzione secondo il medico curante. I pazienti possono anche aver ricevuto acido all-trans retinoico (ATRA) se vi è un sospetto precoce di leucemia promielocitica acuta (APL, M3-AML), sebbene se confermato di avere APL questi pazienti saranno esclusi dallo studio.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • bilirubina totale < 3 volte l'ULN
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
• Gli effetti di volasertib (BI 6727) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti chemioterapici sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della terapia.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I pazienti saranno esclusi da questo studio se si riscontra che presentano una citogenetica di rischio "favorevole"41 tra cui:

  • APL, t(15;17)
  • t(8;21)
  • inv(16) o t(16;16) Un campione per valutare la citogenetica del paziente verrà inviato al momento della diagnosi secondo le cure cliniche standard e l'assenza di queste citogenetiche deve essere confermata entro il giorno 8. Se l'analisi citogenetica rivela che il paziente presenta una citogenetica a rischio favorevole o se i risultati citogenetici non vengono ricevuti prima del giorno 8, il partecipante verrà rimosso dallo studio.
• Pazienti con leucemia acuta bilineare/bifenotipica
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di idrossiurea, 6-MP e ATRA, come indicato.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Chemio-, ormono-, radio- o immunoterapia o terapia con anticorpi monoclonali o piccoli inibitori della tirosin-chinasi nelle ultime 4 settimane prima del trattamento con il farmaco sperimentale
• Persistenza di tossicità correlata alla terapia clinicamente rilevante da precedente terapia antitumorale
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Sintomi clinici attuali del sistema nervoso centrale (SNC) ritenuti dallo sperimentatore correlati al coinvolgimento leucemico del SNC (non è richiesta alcuna puntura lombare, la valutazione clinica secondo il giudizio dello sperimentatore è sufficiente).
• Precedente trattamento con volasertib o un altro inibitore della chinasi polo-simile
• Una diagnosi di infezione attiva da epatite B o C. Un paziente con una precedente infezione può partecipare, purché l'infezione non sia attiva al momento dei test di screening dello studio e secondo la discrezione dello sperimentatore.
• Attuale o anamnesi di aritmie ventricolari o pericolose per la vita o diagnosi di sindrome del QT lungo. Il QTc basale deve essere pari o inferiore a 470 msec, secondo il metodo di correzione Friderica,42 calcolato come media di 3 ECG eseguiti al momento dello screening.
• Attuale o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA), o qualsiasi anamnesi di disfunzione diastolica o sistolica documentata (LVEF <50%, misurata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma).
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o altra controindicazione alla chemioterapia di induzione standard "7+3".
• Sebbene non siano criteri di esclusione assoluta, durante l'arruolamento devono essere prese in considerazione diverse interazioni farmacologiche note (vedere Sezione 5.5).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché volasertib, insieme alla chemioterapia di induzione standard, comporta il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con volasertib, citarabina e idarubicina, l'allattamento al seno deve essere evitato.
• I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con volasertib. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• - Pazienti con fattori psicologici, familiari, sociali o geografici che altrimenti impediscono loro di fornire il consenso informato, seguire il protocollo o potenzialmente ostacolare la compliance al trattamento in studio e al follow-up.
• Pazienti che altrimenti si sentono incapaci di rispettare il protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore.