Ibrutinib pro pacienty s folikulárním lymfomem bez kompletní odpovědi na úvodní chemoimunoterapii

Kritéria pro zařazení:

• Folikulární lymfom s histologicky dokumentovaným zúčastněným pracovištěm (stupně 1, 2 nebo 3a).

  °U subjektů s předpokládaným důkazem transformace na základě klinického hodnocení faktorů, jako jsou mimo jiné zvyšující se laktátdehydrogenáza (LDH), rychle se zhoršující onemocnění nebo časté B-symptomy, je nutná biopsie před léčbou, aby se vyloučily velké buněčná transformace

• Dokončení úplného průběhu imunochemoterapie první linie včetně rituximabu NEBO dokončení 4 cyklů imunochemoterapie první linie včetně rituximabu v případě nesnášenlivosti (např. které zahrnují, ale nejsou omezeny na R-CHOP, R-CVP, Bendamustin-R).
• Pacienti musí dosáhnout PR před primární léčbou a nesmí být refrakterní na předchozí léčbu.
• Reziduální aktivita FDG-PET definovaná jako Deauville 4 nebo 5 na PET-CT během 3 a 8 týdnů po poslední dávce terapie první linie.
• Léčba musí začít do 90 dnů od poslední dávky imunochemoterapie.
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• ≥ 1 měřitelné místo onemocnění na počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii (PET) (1,5 cm v nejdelším rozměru). (Ve vybraných případech, například při lézích končetin, lze MRI nahradit.)
• Očekávaná délka života > 3 měsíce, podle názoru zkoušejícího.
• Ženy, které mají nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy – žádná menstruace po dobu ≥ 2 let; NEBO hysterektomie v anamnéze; OR v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie). Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test v séru.
• Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) a bariérovou metodu (např. kondomy, vaginální kroužek, houba atd.) během období terapie a po dobu 30 dnů (ženy) a 90 dnů (muži) po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Lékařsky zjevný lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění.
• Anamnéza jakýchkoli jiných aktivních malignit.

• Anamnéza jakékoli předchozí kurativní rakoviny léčené během posledních dvou let s výjimkou:

  • Jakákoli nemelanomová rakovina kůže
  • Jakákoli rakovina vyříznutá, neléčená chemoterapií a s méně než 30% pravděpodobností recidivy během příštích 2 let od registrace
• Anamnéza jakékoli transplantace orgánů.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Více než jedna předchozí linie jakékoli systémové chemoimunoterapie folikulárního lymfomu.
• Chemoterapie ≤ 21 dní před prvním podáním studijní léčby a/nebo monoklonální protilátka ≥ 3 týdny před prvním podáním studijní léčby.
• Před vystavením radio- nebo toxin-imunokonjugátům.
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K.
• Současné užívání silného inhibitoru cytochromu P450 (CYP)3A4/5.
• Souběžná systémová imunosupresivní terapie (např. cyklosporin A, takrolimus atd., nebo chronické podávání > 20 mg/den prednisonu) během 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně nebo korigovaného QT intervalu (QTc) >/= 470 ms.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association >třída 2), nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od screeningu nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 definované funkční klasifikace New York Heart Association.
• Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce nebo nedávná infekce vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhodu (CTCAE, verze 4.0), stupeň 0 nebo 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie.
• Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo anamnéza aktivní nebo chronické infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce. Povrchový antigen hepatitidy B musí být potvrzen jako negativní do jednoho roku před zařazením. Subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.

• Jakákoli z následujících abnormalit

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC)
  • Počet krevních destiček
  • Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≥3,0 x horní hranice normálu (ULN)
  • Clearance kreatininu (CrCl)
  • Hemoglobin
  • Bilirubin > 1,5 x ULN (pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu)
  • PT/INR >1,5 x ULN a PTT (aPTT) >1,5 x ULN (pokud abnormality nesouvisejí s koagulopatií nebo krvácivou poruchou).
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo úplná střevní obstrukce.
• Velká operace plánovaná do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav, včetně nekontrolovaného diabetes mellitus (DM) nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Současné zařazení do jiné terapeutické výzkumné studie nebo dříve užívající ibrutinib.
• Kojící nebo těhotná.
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie.
• Neschopen porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů).
• V současné době aktivní, klinicky významné poškození jater Child-Pugh třída B nebo C podle klasifikace Child-Pugh.