Ibrutinib para pacientes con linfoma folicular sin respuesta completa a la quimioinmunoterapia inicial

Criterios de inclusión:

• Linfoma folicular con histología documentada por la institución participante (grados 1, 2 o 3a).

  °Para sujetos con evidencia presuntiva de transformación basada en la evaluación clínica de factores tales como, entre otros, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH), enfermedad que empeora rápidamente o síntomas B frecuentes, se requiere una biopsia previa al tratamiento para descartar grandes transformación celular

• Completar un curso completo de inmunoquimioterapia de primera línea que incluye rituximab O completar 4 ciclos de inmunoquimioterapia de primera línea que incluyen rituximab si es intolerante (por ejemplo, que incluyen, entre otros, R-CHOP, R-CVP, Bendamustina-R).
• Los pacientes deben haber alcanzado la RP al tratamiento primario y no ser refractarios al tratamiento previo.
• Actividad residual de FDG-PET definida como Deauville 4 o 5 en una PET-CT dentro de las 3 y 8 semanas posteriores a la última dosis de terapia de primera línea.
• El tratamiento debe comenzar dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de inmunoquimioterapia.
• Hombres y mujeres ≥ 18 años.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.
• ≥ 1 sitio de enfermedad medible en tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET) (1,5 cm en la dimensión más larga). (En casos seleccionados, por ejemplo, lesiones en las extremidades, se puede sustituir por una resonancia magnética).
• Esperanza de vida > 3 meses, a juicio del investigador.
• Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusica por antecedentes: sin menstruación durante ≥ 2 años; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) y un método de barrera (por ejemplo, preservativos, anillo vaginal, esponja, etc.) durante el período de terapia y durante 30 días (mujeres) y 90 días (hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Linfoma del sistema nervioso central médicamente aparente o enfermedad leptomeníngea.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas activas.

• Antecedentes de cualquier cáncer anterior tratado de forma curativa en los últimos dos años, excepto:

  • Cualquier cáncer de piel no melanoma
  • Cualquier cáncer extirpado, no tratado con quimioterapia y con menos del 30 % de probabilidad de recurrencia en los próximos 2 años desde el registro
• Antecedentes de algún trasplante de órganos.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Más de una línea previa de cualquier quimioinmunoterapia sistémica para el linfoma folicular.
• Quimioterapia ≤ 21 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio y/o anticuerpo monoclonal ≥ 3 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
• Exposición previa a inmunoconjugados de radio o toxinas.
• Uso concurrente de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.
• Uso concomitante de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)3A4/5.
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o administración crónica de > 20 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado o intervalo QT corregido (QTc) >/= 470 mseg.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva (clase 2 de la New York Heart Association), angina inestable, hipertensión no controlada o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por Clasificación funcional de la New York Heart Association.
• Cualquier infección sistémica activa no controlada o infección reciente que requiera tratamiento antiinfeccioso intravenoso que se haya completado ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0), Grado 0 o 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia.
• Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes de infección activa o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB), o cualquier infección sistémica activa no controlada. El antígeno de superficie de la hepatitis B debe confirmarse como negativo dentro del año anterior a la inscripción. Los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.

• Cualquiera de las siguientes anormalidades

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
  • Recuento de plaquetas
  • Aspartato transaminasa sérica (AST) o alanina transaminasa (ALT) ≥3,0 x límite superior normal (LSN)
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl)
  • Hemoglobina
  • Bilirrubina >1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
  • PT/INR >1,5 x ULN y PTT (aPTT) >1,5 x ULN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con coagulopatía o trastorno hemorrágico).
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado u obstrucción intestinal completa.
• Cirugía mayor planificada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad o afección médica que ponga en peligro la vida, incluida la diabetes mellitus no controlada (DM) o la disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Inscripción simultánea en otro estudio de investigación terapéutico o haber tomado ibrutinib anteriormente.
• Lactantes o embarazadas.
• No desea o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio.
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de sujetos).
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa, clase B o C de Child-Pugh según la clasificación de Child Pugh.