Ibrutynib dla pacjentów z chłoniakiem grudkowym bez całkowitej odpowiedzi na wstępną chemioimmunoterapię

Kryteria przyjęcia:

• Chłoniak grudkowy z histologią udokumentowaną przez uczestniczącą instytucję (stopień 1, 2 lub 3a).

  °W przypadku pacjentów z domniemanymi dowodami transformacji na podstawie oceny klinicznej czynników, takich jak między innymi zwiększona dehydrogenaza mleczanowa (LDH), szybko pogarszająca się choroba lub częste objawy B, wymagana jest biopsja przed leczeniem w celu wykluczenia dużej transformacja komórki

• Ukończenie pełnego cyklu immunochemioterapii pierwszego rzutu obejmującej rytuksymab LUB ukończenie 4 cykli immunochemioterapii pierwszego rzutu obejmującej rytuksymab w przypadku nietolerancji (np. które obejmują między innymi R-CHOP, R-CVP, bendamustynę-R).
• Pacjenci muszą osiągnąć PR do pierwotnego leczenia i nie mogą być oporni na wcześniejsze leczenie.
• Resztkowa aktywność FDG-PET zdefiniowana jako 4 lub 5 Deauville w PET-CT w ciągu 3 i 8 tygodni po ostatniej dawce pierwszej linii leczenia.
• Leczenie należy rozpocząć w ciągu 90 dni od ostatniej dawki immunochemioterapii.
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• ≥ 1 mierzalne ognisko chorobowe w tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) (1,5 cm w najdłuższym wymiarze). (W wybranych przypadkach, na przykład uszkodzenia kończyn, MRI może być zastąpiony.)
• Przewidywana długość życia > 3 miesiące w opinii badacza.
• Kobiety, które nie mają potencjału reprodukcyjnego (tj. po menopauzie z historii - brak miesiączki przez ≥ 2 lata; LUB historia histerektomii; LUB historia obustronnego podwiązania jajowodów; LUB historia obustronnej resekcji jajników). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania.
• Osoby płci męskiej i żeńskiej, które zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń (np. prezerwatywy, krążek dopochwowy, gąbka itp.) w okresie terapii oraz przez 30 dni (kobiety) i 90 dni (mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Medycznie widoczny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
• Historia innych aktywnych nowotworów złośliwych.

• Historia jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia nowotworu w ciągu ostatnich dwóch lat, z wyjątkiem:

  • Każdy nieczerniakowy rak skóry
  • Każdy wycięty nowotwór, nieleczony chemioterapią i z mniejszym niż 30% prawdopodobieństwem nawrotu w ciągu najbliższych 2 lat od rejestracji
• Historia jakiegokolwiek przeszczepu narządu.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Więcej niż jedna wcześniejsza linia jakiejkolwiek systemowej chemioimmunoterapii chłoniaka grudkowego.
• Chemioterapia ≤ 21 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i/lub przeciwciała monoklonalnego ≥ 3 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Wcześniejsza ekspozycja na radio- lub toksyny-immunokoniugaty.
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K.
• Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora cytochromu P450 (CYP)3A4/5.
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie prednizonu w dawce > 20 mg/dobę) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Istotne przesiewowe nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok trzeciego stopnia lub skorygowany odstęp QT (QTc) >/= 470 ms.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association > klasa 2), niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zdefiniowana przez Klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association.
• Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa lub niedawna infekcja wymagająca dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego, która została zakończona ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 4.0), lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia.
• Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub czynne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub B (HBV) w wywiadzie lub jakiekolwiek niekontrolowane czynne zakażenie ogólnoustrojowe. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B musi zostać potwierdzony jako ujemny w ciągu jednego roku przed włączeniem. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.

• Każda z poniższych nieprawidłowości

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)
  • Liczba płytek krwi
  • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy ≥3,0 x górna granica normy (GGN)
  • Klirens kreatyniny (CrCl)
  • Hemoglobina
  • Bilirubina >1,5 x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia innego niż wątroba)
  • PT/INR >1,5 x GGN i PTT (aPTT) >1,5 x GGN (chyba że nieprawidłowości nie są związane z koagulopatią lub skazą krwotoczną).
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub całkowita niedrożność jelit.
• Poważna operacja planowana w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny, w tym niekontrolowana cukrzyca (DM) lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• Jednoczesne włączenie do innego eksperymentalnego badania terapeutycznego lub wcześniejsze przyjmowanie ibrutynibu.
• Karmiących lub w ciąży.
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań.
• Brak możliwości zrozumienia celu i zagrożeń związanych z badaniem oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników).
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby, klasa B lub C wg skali Childa-Pugha.