Ibrutinib para pacientes com linfoma folicular sem resposta completa à quimioimunoterapia inicial

Critério de inclusão:

• Linfoma folicular com histologia documentada pela instituição participante (graus 1, 2 ou 3a).

  °Para indivíduos com evidência presumível de transformação com base na avaliação clínica de fatores como, mas não limitado a, aumento da lactato desidrogenase (LDH), doença que piora rapidamente ou sintomas B frequentes, uma biópsia pré-tratamento é necessária para descartar grandes transformação celular

• Conclusão de um curso completo de imunoquimioterapia de primeira linha incluindo rituximabe OU conclusão de 4 ciclos de imunoquimioterapia de primeira linha incluindo rituximabe se intolerante (por exemplo, que incluem, mas não estão limitados a, R-CHOP, R-CVP, Bendamustina-R).
• Os pacientes devem ter alcançado RP ao tratamento primário e não serem refratários ao tratamento anterior.
• Atividade residual de FDG-PET definida como Deauville 4 ou 5 em PET-CT dentro de 3 e 8 semanas após a última dose da terapia de linha de frente.
• O tratamento deve começar dentro de 90 dias da última dose de imunoquimioterapia.
• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• ≥ 1 local mensurável da doença na tomografia computadorizada (TC) ou na tomografia por emissão de pósitrons (PET) (1,5 cm na dimensão mais longa). (Em casos selecionados, por exemplo, lesões de extremidades, uma ressonância magnética pode ser substituída.)
• Expectativa de vida > 3 meses, na opinião do investigador.
• Sujeitos do sexo feminino que não têm potencial reprodutivo (i.e. histórico de pós-menopausa - ausência de menstruação por ≥ 2 anos; OU história de histerectomia; OU história de laqueadura tubária bilateral; OU história de ooforectomia bilateral). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no momento da entrada no estudo.
• Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual ou parceiro esterilizado) e um método de barreira (por exemplo, preservativos, anel vaginal, esponja, etc) durante o período de terapia e por 30 dias (mulheres) e 90 dias (homens) após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Linfoma do sistema nervoso central clinicamente aparente ou doença leptomeníngea.
• História de quaisquer outras neoplasias ativas.

• História de qualquer câncer anterior tratado curativamente nos últimos dois anos, exceto:

  • Qualquer câncer de pele não melanoma
  • Qualquer câncer excisado, não tratado com quimioterapia e com menos de 30% de chance de recorrência nos próximos 2 anos a partir do registro
• História de qualquer transplante de órgão.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Mais de uma linha anterior de qualquer quimioimunoterapia sistêmica para linfoma folicular.
• Quimioterapia ≤ 21 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo e/ou anticorpo monoclonal ≥ 3 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo.
• Exposição prévia a radio ou toxina-imunoconjugados.
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K.
• Uso concomitante de um forte inibidor do citocromo P450 (CYP)3A4/5.
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., ou administração crônica de > 20 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau ou intervalo QT corrigido (QTc) >/= 470 mseg.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association > Classe 2), angina instável, hipertensão não controlada ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de classe 3 ou 4 conforme definido por Classificação Funcional da New York Heart Association.
• Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada ou infecção recente que requeira tratamento anti-infeccioso intravenoso que esteja completo ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 4.0), Grau 0 ou 1, ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia.
• Diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história de infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV), ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada. O antígeno de superfície da hepatite B deve ser confirmado negativo dentro de um ano antes da inscrição. Indivíduos que são positivos para anticorpo central da hepatite B ou antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.

• Qualquer uma das seguintes anormalidades

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
  • Contagem de plaquetas
  • Aspartato transaminase sérica (AST) ou alanina transaminase (ALT) ≥3,0 x limite superior do normal (LSN)
  • Depuração de creatinina (CrCl)
  • Hemoglobina
  • Bilirrubina >1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)
  • PT/INR >1,5 x LSN e PTT (aPTT) >1,5 x LSN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas a coagulopatia ou distúrbio hemorrágico).
• Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado ou obstrução intestinal completa.
• Cirurgia de grande porte planejada dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica, incluindo diabetes mellitus (DM) não controlada ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• Inscrição simultânea em outro estudo de investigação terapêutica ou já tomou ibrutinibe anteriormente.
• Lactantes ou grávidas.
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos.
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e de fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito).
• Insuficiência hepática clinicamente significativa, atualmente ativa, classe B ou C de Child-Pugh, de acordo com a classificação de Child Pugh.