Ибрутиниб для пациентов с фолликулярной лимфомой без полного ответа на начальную химиоиммунотерапию

Критерии включения:

• Фолликулярная лимфома с гистологией, подтвержденной участвующим учреждением (классы 1, 2 или 3а).

  °Для субъектов с предполагаемыми признаками трансформации, основанными на клинической оценке таких факторов, как, помимо прочего, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), быстрое ухудшение заболевания или частые В-симптомы, требуется биопсия перед лечением, чтобы исключить большие трансформация клеток

• Завершение полного курса иммунохимиотерапии первой линии, включая ритуксимаб, ИЛИ завершение 4 циклов иммунохимиотерапии первой линии, включая ритуксимаб при непереносимости (например, которые включают, помимо прочего, R-CHOP, R-CVP, Bendamustine-R).
• Пациенты должны достичь PR к основному лечению и не быть рефрактерными к предшествующему лечению.
• Остаточная активность ФДГ-ПЭТ определяется как Deauville 4 или 5 на ПЭТ-КТ в течение 3 и 8 недель после последней дозы передовой терапии.
• Лечение должно начинаться в течение 90 дней после последней дозы иммунохимиотерапии.
• Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
• ≥ 1 поддающийся измерению очаг заболевания на компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (1,5 см в самом длинном измерении). (В некоторых случаях, например при поражениях конечностей, МРТ может быть заменена.)
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, по мнению исследователя.
• Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. постменопаузальный в анамнезе - отсутствие менструаций в течение ≥ 2 лет; ИЛИ история гистерэктомии; ИЛИ история двусторонней перевязки маточных труб; ИЛИ история двусторонней овариэктомии). Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], половое воздержание или стерилизованный партнер) и барьерный метод (например, презервативы, вагинальное кольцо, губка и т. д.) в период терапии и в течение 30 дней (женщины) и 90 дней (мужчины) после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Медицински очевидная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальное заболевание.
• История любых других активных злокачественных новообразований.

• История любого рака в анамнезе, радикально леченного в течение последних двух лет, за исключением:

  • Любой немеланомный рак кожи
  • Любой удаленный рак, не леченный химиотерапией и с вероятностью рецидива менее 30% в течение следующих 2 лет с момента регистрации
• История любой трансплантации органов.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• Более одной предшествующей линии любой системной химиоиммунотерапии фолликулярной лимфомы.
• Химиотерапия ≤ 21 дня до первого введения исследуемого препарата и/или моноклональные антитела ≥ 3 недель до первого введения исследуемого препарата.
• Предшествующее воздействие радио- или токсин-иммуноконъюгатов.
• Одновременный прием варфарина или других антагонистов витамина К.
• Одновременное применение сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP) 3A4/5.
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. или постоянное введение > 20 мг/сут преднизолона) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени или скорректированный интервал QT (QTc) >/= 470 мс.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность (класс 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия, неконтролируемая гипертензия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по определению Функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Любая неконтролируемая активная системная инфекция или недавняя инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного лечения, которая была завершена ≤ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.0), степень 0 или 1, или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции.
• Известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• Известная история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или история активной или хронической инфекции вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ), или любая неконтролируемая активная системная инфекция. Поверхностный антиген гепатита В должен быть подтвержден отрицательным в течение года до зачисления. Субъекты с положительным результатом на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до регистрации. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.

• Любая из следующих аномалий

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)
  • Количество тромбоцитов
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке ≥3,0 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Клиренс креатинина (CrCl)
  • гемоглобин
  • Билирубин >1,5 x ULN (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)
  • ПВ/МНО > 1,5 х ВГН и АЧТВ (аЧТВ) > 1,5 х ВГН (за исключением случаев, когда отклонения не связаны с коагулопатией или нарушением свертываемости крови).
• Неспособность проглотить капсулы или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, такое как синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки или полная кишечная непроходимость.
• Крупная операция, запланированная в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья, в том числе неконтролируемый сахарный диабет (СД), или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
• Одновременное участие в другом терапевтическом исследовательском исследовании или ранее принимавший ибрутиниб.
• Кормящие или беременные.
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования.
• Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности).
• В настоящее время активная, клинически значимая печеночная недостаточность класса В или С по Чайлд-Пью по классификации Чайлд-Пью.