Léčba koagulopatie u pacientů s cirhózou podstupujících invazivní výkony

Pozadí

Nedávno došlo ke změně pojetí hemostatického profilu pacientů s jaterním onemocněním z „auto-antikoagulace“ na „rebalancovanou hemostázu“. Játra syntetizují většinu faktorů a inhibitorů koagulačního systému a také trombopoetin. Onemocnění jater tedy ovlivňuje hemostatický profil jak prostřednictvím účinku na hladiny faktoru/inhibitoru, tak prostřednictvím účinku na počet a funkci krevních destiček. "Rebalancovaná hemostáza" jaterního onemocnění vyplývá ze snížených hladin většiny proteinů zapojených do koagulace; promotory a inhibitory. Dva proteiny, které jsou v tomto stavu zvýšené, jsou faktor VIII a von Willebrandův faktor. Zvýšené hladiny posledně jmenovaných do určité míry kompenzují trombocytopenii a defekty funkce krevních destiček. Tento „rebalancovaný“ stav není dobře reflektován konvenčními koagulačními testy (CCT), které jsou necitlivé na antikoagulační složku hemostázy. Ve skutečnosti se ukázalo, že tvorba trombinu u pacientů s cirhózou je normální. Vzhledem k této koncepční změně spolu s dobře známými nežádoucími účinky podávání krevních produktů se výzkumníci snaží přehodnotit klinickou léčbu pacientů s cirhózou podstupujících invazivní procedury.

Tromboelastografie (TEG) poskytuje grafické znázornění tvorby a lýzy sraženiny. Ve srovnání s CCT TEG lépe odráží interakci plazmy, krevních buněk a PLT a lépe se podobá stavu in vivo. Viskoelastické testy se již řadu let používají pro monitorování koagulace a vedení hemostatické terapie během transplantace jater. Jejich použití u hospitalizovaných pacientů s onemocněním jater bylo mnohem omezenější.

Různé směrnice se zabývají problematikou abnormalit koagulačních testů u pacientů s cirhózou před různými specifickými invazivními postupy. Podle pokynů Evropské asociace pro studium jaterní klinické praxe nejsou u cirhózy hemoragické komplikace po velkoobjemové paracentéze (LVP) časté a neexistují žádné údaje, které by podporovaly předprocedurální použití čerstvé zmrazené plazmy (FFP) nebo PLT. Autoři poznamenávají, že tyto přípravky jsou často podávány v případě těžké koagulopatie a/nebo trombocytopenie a že je třeba stále dbát opatrnosti u pacientů s těžkou koagulopatií a vyhnout se LVP v přítomnosti diseminované intravaskulární koagulace. Praktické pokyny Americké asociace pro studium jaterních onemocnění uvádějí, že vzhledem k tomu, že krvácení není časté, rutinní podávání FFP nebo PLT před paracentézou se nedoporučuje.

Existuje jen velmi málo randomizovaných, dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studií týkajících se řešení problémů s koagulací u pacientů s onemocněním jater. Některá doporučení uvádějí, že INR by se neměl používat samostatně k posouzení rizika krvácení, že před vysoce rizikovými výkony by měl být dosažen počet PLT vyšší než 50-60x10^9/l a že TEG může být užitečné při zacílení transfuzní praxe. Pokud jde o jícnové varixy, jen málo údajů podporuje názor, že koagulopatie přímo souvisí s rizikem krvácení, a navzdory existenci různých specifických doporučení pro léčbu jícnových varixů chybí konkrétní doporučení ohledně koagulačních parametrů pro profylaktickou ligaci jícnových varixů (EVBL). Když je profylaktická EVBL považována za nebezpečnou z důvodu poruchy koagulace, doporučují se jí vyhnout. Ačkoli není jisté, jaký by měl být v této situaci optimální počet krevních destiček, doporučují hladiny přesahující 56x10^9/l a možná i hladinu fibrinogenu nad 100–150 mg/dl. Poznamenávají, že transfuze FFP je problematická kvůli velkému objemu potřebnému k „korekci“ INR.

Konsenzuální směrnice pro periprocedurální řízení koagulačního stavu a rizika hemostázy u perkutánních obrazem řízených intervencí usuzují, že centrální žilní katetrizaci (CVC) mohou zkušení lékaři bezpečně provádět za přítomnosti abnormálních koagulačních parametrů. Podle úvodníku v Chest přináší zavedení CVC, dokonce i pod ultrazvukovým vedením, značné riziko mechanických komplikací, z nichž některé mohou být život ohrožující. V úvodníku se uvádí, že zvrácení těžké trombocytopenie nebo deficitu faktorů může snížit riziko krvácení u pacientů se závažnými koagulopatiemi a že podle publikovaných údajů poměr rizika a přínosu podporuje zvrácení těžkých koagulopatií (např. PLT 50x10^9 /L a/nebo INR 1,5 a/nebo PTT 50 s). Je třeba poznamenat, že dva výše uvedené články odkazují na koagulopatie jako celek a ne specificky na koagulopatii onemocnění jater. Jiná studie hodnotila bezpečnost zavedení CVC pod ultrazvukovým vedením a výskyt komplikací u pacientů s onemocněním jater koagulopatií. Dospěl k závěru, že výskyt velkých vaskulárních a nevaskulárních komplikací byl nízký i bez profylaktické korekce koagulopatie a že výskyt menších vaskulárních komplikací byl vyšší, ale přijatelný a snadno zvládnutelný.

Jiná studie uvádí, že koagulopatie u pacientů s cirhózou podstupujících chirurgický zákrok je hlavním problémem chirurgů. Nicméně trombocytopenie, která není závažná, by neměla být automaticky považována za index zvýšeného rizika krvácení. Uvádějí, že ve srovnání s CCT poskytuje TEG lepší hodnocení stupně koagulopatie a nabízí informace, které mohou pomoci při léčbě těchto pacientů. Navíc je třeba se vyhnout předoperačnímu podání FFP ke korekci INR kvůli neúčinnosti a souvisejícím komplikacím.

Existují také obecné pokyny pro pacienty s cirhózou, kteří se chystají podstoupit invazivní výkony, a mezi nimi pokyny týkající se hemostatické léčby u této populace pacientů. Ty se týkají tří klinických fází:

1. Předprocedurální fáze – neměla by být aplikována žádná profylaktická korekce hemostázy, měly by být léčeny infekce a optimalizován stav ledvin.
2. Intraprocedurální fáze – aktivní krvácení se léčí transfuzí nebo antifibrinolytiky, je třeba udržovat nízký centrální žilní tlak (CVP) a udržovat normální tělesnou teplotu, vápník a pH.
3. Postprocedurální fáze – CVP by měla být obnovena do normálu a měly by být vyhledány a léčeny trombotické nebo krvácivé komplikace.

Jihozápadní lékařské centrum University of Texas v Dallasu nedávno vyvinulo multidisciplinární pokyny pro periprocedurální transfuzi krevních složek u pacientů s cirhózou podstupujících gastrointestinální procedury. U výkonů s mírným až středním rizikem doporučují nepodávat transfuzi PLT s počty >30x10^9/l. Pokud jde o výkony s vysokým rizikem, uvádějí, že během výkonu mohou být vyžadovány PLT s počtem <30x10^9/l. Doporučují transfuzi FFP pouze tehdy, když je INR ≥ 2,6. Zejména randomizovaná kontrolovaná studie provedená De Pietry et al. hodnotili použití krevních produktů pod vedením TEG před invazivními výkony u cirhózy s těžkou koagulopatií. Dospěl k závěru, že u pacientů s významnou koagulopatií před výkonem vedla strategie řízené infuze TEG k významně nižšímu použití krevních produktů ve srovnání s CCT, aniž by došlo ke zvýšení krvácivých komplikací.

Konečně několik publikací se zabývá léčbou koagulopatie při transplantaci jater. Tyto publikace ukazují, že použitá metoda monitorování koagulace ovlivňuje transfuzní praxi a že viskoelastické testy mohou snížit celkové požadavky na transfuzi.

Zdá se tedy, že schopnost CCT předpovídat krvácivou diatézu u pacientů s cirhózou je snížena, zatímco TEG může být přesnějším nástrojem. Je důležité mít na paměti nepříznivé důsledky liberálního používání krevních produktů. Zdá se, že současná literatura, i když je rozporuplná, se při provádění invazivních výkonů u pacientů s cirhózou přiklání k restriktivnějšímu přístupu k profylaktické korekci koagulopatie. Na základě literatury a klinických zkušeností se vyšetřovatelé domnívají, že běžná praxe je liberálnější a že profylaktická korekce abnormalit koagulačních laboratorních testů je v praxi častější, než by se podle publikovaných doporučení mělo.

Cíle

• Zjistěte, zda lze snížit použití krevních produktů před invazivními výkony u pacientů s cirhózou koagulopatie pomocí TEG k hodnocení koagulopatie namísto CCT.
• Vyhodnoťte míru komplikací v důsledku použití krevních produktů u těchto pacientů.
• U těchto pacientů zkontrolujte korelaci mezi výsledky CCT a TEG.

Metody a materiály

Studovat design

Toto bude prospektivní studie implementace protokolu TEG před/po. Bude zahrnovat dva výhledové průzkumy s poměrem 1:1. Bude získána úplná a důkladná anamnéza. Zdravotní stav, prodělané operace, aktuálně užívané léky a výsledky laboratorních testů (včetně TEG) budou zaznamenány. Kromě toho bude zaznamenán typ zákroku, který pacient podstupuje, spolu s krvácivými komplikacemi, záznamem o transfuzi krevního produktu, vedlejšími účinky a komplikacemi souvisejícími s transfuzí, dalšími komplikacemi, které lze přičíst zákroku nebo jeho vyhnutí, celkovým pobytem v nemocnici od dobu výkonu do propuštění z nemocnice a 90denní přežití po výkonu.

Předměty budou zapsány postupně v souladu s kritérii výběru ve dvou průzkumech:

1. Průzkum 1 – bude proveden ve výchozím stavu. Řízení bude podle běžné praxe založeno na CCT.
2. Průzkum 2 - řízení bude založeno na výsledku TEG. Podle nového protokolu TEG budou subjekty s reakční dobou (r)>12 minut dostávat FFP a pacienti s maximální amplitudou (MA) <36 mm dostanou PLT.

Všechny předměty budou vedeny podle standardu péče.

Regulační požadavky

Tento protokol studie je v souladu s Helsinskou deklarací a bude prováděn podle pravidel a pokynů správné klinické praxe (GCP).

Informovaný souhlas

Informovaný souhlas získá od subjektů pouze oprávněný člen výzkumného týmu. Subjektu bude poskytnut dostatek času k tomu, aby dosáhl racionálního, informovaného rozhodnutí ohledně účasti ve studii.

Důvěrnost předmětu

Přístup k údajům bude umožněn pouze oprávněným členům studie. Formulář hlášení případu (CRF) bude obsahovat identifikační číslo pacienta. Osobní údaje všech subjektů budou z CRF odstraněny po vyplnění formuláře a jeho integraci do databáze.

Velikost vzorku

Studie bude zahrnovat celkem 120 subjektů, 60 v každé skupině, aby se kompenzovali výpadky. Velikost vzorku byla vypočtena pomocí programu WINPEPI. Verze 11.24.

Statistická analýza

výzkumníci mají v úmyslu posoudit vliv použití protokolu souvisejícího s TEG na použití krevních produktů u pacientů s cirhózou. Budou zkoumat vztah každého z faktorů predikujících použití krevních produktů a demografických údajů k použití krevních produktů. Kvantitativní data s normálním rozdělením budou vyhodnocena pomocí t-testu pro nezávislé vzorky. V případě, že předpoklady pro parametrické testy nebudou platit, budou kvantitativní data vyhodnocena pomocí a-parametrického Mann-Whitneyho testu. Průběžná data budou prezentována jako průměr±SD. Dichotomická data budou vyhodnocena pomocí chí-kvadrát testu. Fisherův exaktní test se použije, když více než 20 % očekávaných pozorování bylo menší než 5 nebo jakékoli očekávané pozorování bylo menší než 2. Kategorická data budou prezentována jako počet případů a procenta. Multivariační logistická regresní analýza bude použita pro primární výsledek a expozici (prevalence užívání krevních přípravků a predikce a demografické faktory), aby se určily nezávislé rizikové faktory. Data obsažená v modelu vícerozměrné logistické regrese budou významnými demografickými daty a daty, u kterých bylo zjištěno, že mají Pv<0,1 v jednorozměrné analýze. Pv 0,05 bude považováno za významné.