侵襲的処置を受ける肝硬変患者における凝固障害の管理

バックグラウンド

最近、肝疾患患者の止血プロファイルに関する概念が「自己抗凝固」から「再平衡止血」に変化しています。 肝臓は、トロンボポエチンと同様に、凝固系の因子および阻害剤のほとんどを合成します。 したがって、肝疾患は、因子/阻害剤レベルへの影響と、血小板数および機能への影響の両方を通じて、止血プロファイルに影響を与えます。 肝疾患の「バランスのとれた止血」は、凝固に関与するほとんどのタンパク質のレベルの低下に起因します。プロモーターと阻害剤。 この状態で上昇する 2 つのタンパク質は、第 VIII 因子とフォン・ヴィレブランド因子です。 後者のレベルの上昇は、血小板減少症と血小板機能の欠陥をある程度補います。 この「再調整された」状態は、止血の抗凝固成分に影響されない従来の凝固検査 (CCT) では十分に反映されません。 実際、肝硬変患者のトロンビン生成は正常であることが示されています。 この概念の変化を血液製剤投与のよく知られた副作用と併せて考慮すると、研究者は侵襲的処置を受ける肝硬変患者の臨床管理を再評価しようとしています。

トロンボエラストグラフィー (TEG) は、血栓の形成と溶解をグラフで表示します。 CCT と比較して、TEG は血漿、血球、PLT の相互作用をよりよく反映し、生体内の状態によりよく似ています。 粘弾性試験は、肝移植中の凝固モニタリングおよび止血療法の指導に長年使用されてきました。 肝疾患の入院患者での使用は、はるかに制限されています。

さまざまなガイドラインが、さまざまな特定の侵襲的処置の前に肝硬変患者における凝固検査の異常の問題に対処しています。 欧州肝臓学会の臨床診療ガイドラインによると、肝硬変では、大量穿刺 (LVP) 後の出血性合併症はまれであり、新鮮凍結血漿 (FFP) または PLT の術前使用を支持するデータはありません。 著者らは、これらの製品は重度の凝固障害および/または血小板減少症の場合に投与されることが多く、重度の凝固障害のある患者には注意が必要であり、播種性血管内凝固症候群の存在下ではLVPを避ける必要があることに注意しています. 米国肝臓病学会の診療ガイドラインでは、出血はまれであるため、穿刺前の FFP または PLT の定期的な投与は推奨されないと述べています。

肝疾患患者の凝固の問題の管理に関するランダム化二重盲検比較臨床試験はほとんどありません。 いくつかのガイドラインでは、出血のリスクを評価するために INR を単独で使用すべきではなく、リスクの高い処置の前に 50 ～ 60x10^9/L を超える PLT カウントを達成する必要があり、TEG は輸血の実施を目標とするのに役立つ可能性があると述べています。 食道静脈瘤に関連して、凝固障害が出血リスクに直接関係しているという考えを支持するデータはほとんどなく、食道静脈瘤の管理に関するさまざまな特定のガイドラインが存在するにもかかわらず、予防的食道静脈瘤バンド結紮 (EVBL) の凝固パラメーターに関する特定の推奨事項が欠落しています。 凝固障害のために予防的EVBLが安全でないとみなされる場合、彼らはそれを避けることを勧めています. この状況で最適な血小板数がどうあるべきかは不明ですが、56x10^9/L を超えるレベルと、おそらく 100-150 mg/dL を超えるフィブリノーゲン レベルを推奨しています。 彼らは、INRを「修正」するために必要な量が多いため、FFP輸血には問題があると指摘しています.

経皮的画像誘導介入における凝固状態と止血リスクの周術期管理に関するコンセンサスガイドラインは、異常な凝固パラメーターの存在下で経験豊富な医師が中心静脈カテーテル法 (CVC) を安全に実施できると結論付けています。 チェストの社説によると、CVC 挿入は、超音波ガイド下であっても、機械的合併症の重大なリスクを伴い、そのうちのいくつかは生命を脅かす可能性があります. 社説では、重度の血小板減少症または因子欠乏症の逆転は、重度の凝固障害のある患者の出血のリスクを低下させる可能性があり、公開されたデータによると、リスク対ベネフィット比は重度の凝固障害の逆転に有利であると述べています (例: PLT 50x10^9 /L および/または INR 1.5、および/または PTT 50 秒)。 前述の 2 つの論文は凝固障害全体に言及しており、特に肝疾患の凝固障害に言及していないことに注意してください。 別の研究では、超音波ガイド下での CVC 挿入の安全性と、肝疾患凝固障害患者における合併症の発生率が評価されました。 主要な血管および非血管合併症の発生率は、凝固障害の予防的矯正がなくても低く、軽度の血管合併症の発生率は高いが許容可能であり、容易に管理できると結論付けました。

別の研究では、手術を受ける肝硬変患者の凝固障害が外科医にとって大きな懸念事項であると述べています。 それにもかかわらず、重度ではない血小板減少症は、出血リスクの増加の指標と自動的に見なされるべきではありません. 彼らは、CCTと比較して、TEGは凝固障害の程度のより良い評価を提供し、これらの患者の管理に役立つ情報を提供すると述べています. さらに、INR を補正するための FFP の術前投与は、効果がなく、関連する合併症のために避けるべきです。

侵襲的処置を受けようとしている肝硬変患者のための一般的なガイドラインもあり、その中には、この患者集団における止血管理に関するガイドラインがあります。 これらは 3 つの臨床段階に適用されます。

1. 処置前段階 - 止血の予防的修正を適用する必要はなく、感染症を治療し、腎状態を最適化する必要があります。
2. 処置内段階 - 活動性出血は輸血または抗線溶薬を使用して治療され、低い中心静脈圧 (CVP) を維持し、正常な体温、カルシウム、および pH を維持する必要があります。
3. 処置後の段階 - CVP を正常に戻し、血栓性または出血性合併症を探して治療する必要があります。

ダラスにあるテキサス大学サウスウェスタン医療センターは最近、消化管処置を受ける肝硬変患者における血液成分の周術期輸血に関する学際的なガイドラインを作成しました。 軽度から中程度のリスクの処置では、カウントが 30x10^9/L を超える PLT を輸血しないことを推奨しています。 リスクの高い手順については、カウントが 30x10^9/L 未満の場合、手順中に PLT が必要になる可能性があると述べています。 彼らは、INRが2.6以上の場合にのみFFPの輸血を推奨しています。 特に、De Pietry らによって行われた無作為対照試験。重度の凝固障害を伴う肝硬変における侵襲的処置の前に、TEG ガイド付き血液製剤の使用を評価しました。 処置前に重大な凝固障害を有する患者では、TEG 誘導注入戦略により、CCT と比較して血液製剤の使用が大幅に減少し、出血合併症が増加することはないと結論付けました。

最後に、いくつかの出版物は、肝移植における凝固障害の管理に取り組んでいます。 これらの出版物は、使用される凝固モニタリングの方法が輸血の実践に影響を与えること、および粘弾性試験が全体的な輸血の必要性を減らすことができることを示しています。

したがって、肝硬変患者の出血素因を予測するCCTの能力は低下しているように思われますが、TEGはより正確なツールである可能性があります. 血液製剤を自由に使用することの悪影響を心に留めておくことが重要です。 矛盾はあるものの、現在の文献は、肝硬変患者に侵襲的処置を行う際の凝固障害の予防的矯正に対するより制限的なアプローチに傾いているようです。 文献と臨床経験に基づいて、研究者は、一般的な慣行はより寛大であり、実際には、凝固検査の異常の予防的修正は、公開されたガイドラインに基づくべきであるよりも一般的であると疑っています.

目的

• CCT の代わりに凝固障害を評価するために TEG を使用して、肝硬変性凝固障害患者の侵襲的処置前の血液製剤の使用を減らすことができるかどうかを主張します。
• これらの患者における血液製剤の使用による合併症の割合を評価します。
• これらの患者の CCT 結果と TEG の相関関係を確認してください。

方法と材料

研究デザイン

これは、TEG プロトコルの実装前後の前向き研究になります。 これには、1:1 の比率で 2 つの前向き調査が含まれます。 完全かつ完全な病歴が得られます。 病状、過去の手術、現在使用中の薬、検査結果（TEG を含む）が記録されます。 さらに、患者が受けている処置の種類は、出血合併症、血液製剤の輸血記録、輸血関連の副作用および合併症、処置またはその回避に起因する可能性のあるその他の合併症、入院からの総入院期間とともに記録されます。退院までの処置時間および処置後の90日間の生存。

被験者は、2 つの調査の選択基準に従って、連続して登録されます。

1. 調査 1 - ベースラインで実施されます。 管理は、一般的な慣行に従って、CCT に基づいて行われます。
2. 調査 2 - 管理は TEG の結果に基づいて行われます。 新しい TEG プロトコルによると、反応時間 (r) > 12 分の被験者は FFP を受け取り、最大振幅 (MA) < 36 mm の患者は PLT を受け取ります。

すべての被験者は、標準治療に従って管理されます。

規制要件

この研究プロトコルは、ヘルシンキ宣言に準拠しており、優れた臨床実践 (GCP) の規則とガイドラインに従って実施されます。

インフォームドコンセント

インフォームドコンセントは、認可された研究チームのメンバーによってのみ被験者から得られます。 被験者には、研究への参加に関して合理的で十分な情報に基づいた決定を下すのに十分な時間が与えられます。

件名の機密保持

データへのアクセスは、承認された研究メンバーのみに許可されます。 症例報告フォーム (CRF) には、患者識別番号が含まれます。 被験者の個人情報は、フォームへの入力が完了し、データベースに統合された後、CRF から削除されます。

サンプルサイズ

調査には、ドロップアウトを補うために、各グループに 60 人の合計 120 人の被験者が含まれます。 サンプルサイズは、WINPEPI プログラムを使用して計算されました。 バージョン 11.24。

統計分析

研究者は、肝硬変患者における血液製剤の使用に対するTEG関連プロトコルの使用の影響を評価する予定です。 彼らは、血液製剤の使用と人口統計データを予測する各要因と血液製剤の使用との関係を調べます。 正規分布による定量データは、独立したサンプルの t 検定を使用して評価されます。 パラメトリック検定の仮定が成り立たない場合、定量的データはパラメトリックなマン・ホイットニー検定を使用して評価されます。 連続データは平均±標準偏差で表示されます。 二分データは、カイ二乗検定を使用して評価されます。 フィッシャーの正確確率検定は、予想観測値の 20% 以上が 5 未満であった場合、または予想観測値が 2 未満であった場合に使用されます。カテゴリデータは、ケース数とパーセントとして表示されます。 多変量ロジスティック回帰分析は、独立した危険因子を決定するために、主要な結果と暴露 (血液製剤の使用率、予測および人口統計学的因子) に使用されます。 多変量ロジスティック回帰モデルに含まれるデータは、有意な人口統計データであり、単変量解析で Pv < 0.1 であることが判明したデータです。 0.05 の Pv は有意と見なされます。