Postępowanie w koagulopatii u pacjentów z marskością wątroby poddawanych zabiegom inwazyjnym

Tło

Ostatnio nastąpiła zmiana koncepcji dotyczącej profilu hemostatycznego pacjentów z chorobami wątroby z „auto-antykoagulacji” na „zrównoważoną hemostazę”. Wątroba syntetyzuje większość czynników i inhibitorów układu krzepnięcia oraz trombopoetynę. Tak więc choroba wątroby wpływa na profil hemostatyczny zarówno poprzez wpływ na poziomy czynnika/inhibitora, jak i poprzez wpływ na liczbę i funkcję płytek krwi. „Zrównoważona hemostaza” choroby wątroby wynika ze zmniejszonego poziomu większości białek biorących udział w krzepnięciu; promotory i inhibitory. Dwa białka, które są podwyższone w tym stanie to czynnik VIII i czynnik von Willebranda. Podwyższony poziom tych ostatnich w pewnym stopniu kompensuje małopłytkowość i zaburzenia funkcji płytek krwi. Ten „zrównoważony” stan nie jest dobrze odzwierciedlony w konwencjonalnych testach krzepnięcia (CCT), które są niewrażliwe na antykoagulacyjny składnik hemostazy. W rzeczywistości wykazano, że wytwarzanie trombiny u pacjentów z marskością wątroby jest normalne. Biorąc pod uwagę tę zmianę koncepcyjną wraz z dobrze znanymi skutkami ubocznymi podawania produktów krwiopochodnych, badacze dążą do ponownej oceny postępowania klinicznego z pacjentami z marskością wątroby poddawanymi zabiegom inwazyjnym.

Tromboelastografia (TEG) zapewnia graficzną reprezentację tworzenia i lizy skrzepu. W porównaniu z CCT, TEG lepiej odzwierciedla interakcję osocza, komórek krwi i PLT i lepiej przypomina stan in vivo. Testy wiskoelastyczne są od wielu lat stosowane do monitorowania układu krzepnięcia i wspomagania terapii hemostatycznej podczas przeszczepów wątroby. Ich zastosowanie u hospitalizowanych pacjentów z chorobami wątroby było znacznie bardziej ograniczone.

Różne wytyczne dotyczą kwestii nieprawidłowych wyników badań krzepnięcia u pacjentów z marskością wątroby przed różnymi specyficznymi zabiegami inwazyjnymi. Zgodnie z wytycznymi European Association for the Study of the Liver w praktyce klinicznej marskości wątroby powikłania krwotoczne po paracentezie dużej objętości (LVP) są rzadkie i nie ma danych uzasadniających przedzabiegowe zastosowanie świeżo mrożonego osocza (FFP) lub PLT. Autorzy zwracają uwagę, że często produkty te są podawane w przypadku ciężkiej koagulopatii i/lub trombocytopenii i że nadal należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką koagulopatią i unikać LVP w obecności rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Badania Chorób Wątroby stwierdzają, że ponieważ krwawienia występują rzadko, rutynowe podawanie FFP lub PLT przed paracentezą nie jest zalecane.

Istnieje bardzo niewiele randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą dotyczących leczenia problemów z krzepnięciem u pacjentów z chorobami wątroby. Niektóre wytyczne zwracają uwagę, że INR nie powinien być stosowany samodzielnie do oceny ryzyka krwawienia, że ​​liczba PLT większa niż 50-60x10^9/l powinna zostać osiągnięta przed zabiegami wysokiego ryzyka, a TEG może być pomocny w ukierunkowanej praktyce transfuzyjnej. W odniesieniu do żylaków przełyku niewiele danych potwierdza pogląd, że koagulopatia jest bezpośrednio związana z ryzykiem krwawienia, a pomimo istnienia różnych szczegółowych wytycznych dotyczących postępowania w żylakach przełyku, brakuje konkretnych zaleceń dotyczących parametrów krzepnięcia w celu profilaktycznego podwiązania żylaków przełyku (EVBL). Kiedy profilaktyczny EVBL zostanie uznany za niebezpieczny z powodu zaburzeń krzepnięcia, zaleca się jego unikanie. Chociaż nie ma pewności, jaka powinna być optymalna liczba płytek krwi w tej sytuacji, zalecają poziomy powyżej 56x10^9/L i prawdopodobnie poziom fibrynogenu powyżej 100-150 mg/dL. Zauważają, że transfuzja FFP jest problematyczna ze względu na dużą objętość potrzebną do „skorygowania” INR.

Konsensusowe wytyczne dotyczące okołozabiegowego zarządzania stanem krzepnięcia i ryzykiem hemostazy w interwencjach przezskórnych sterowanych obrazem wskazują, że cewnikowanie żył centralnych (CVC) może być bezpiecznie przeprowadzane przez doświadczonych lekarzy w obecności nieprawidłowych parametrów krzepnięcia. Według artykułu wstępnego w Chest, wprowadzenie CVC, nawet pod kontrolą USG, niesie ze sobą znaczne ryzyko powikłań mechanicznych, z których część może zagrażać życiu. W artykule redakcyjnym stwierdza się, że odwrócenie ciężkiej małopłytkowości lub niedoborów czynników może zmniejszyć ryzyko krwawienia u pacjentów z ciężkimi koagulopatiami, a według opublikowanych danych stosunek ryzyka do korzyści sprzyja odwróceniu ciężkich koagulopatii (np. PLT 50x10^9 /L i/lub INR 1,5 i/lub PTT 50 s). Należy zauważyć, że dwa wyżej wymienione artykuły odnoszą się do koagulopatii jako całości, a nie konkretnie do koagulopatii choroby wątroby. W innym badaniu oceniano bezpieczeństwo wprowadzenia CVC pod kontrolą USG oraz częstość powikłań u pacjentów z koagulopatią w przebiegu choroby wątroby. Stwierdzono, że częstość występowania poważnych powikłań naczyniowych i pozanaczyniowych była niska, nawet przy braku profilaktycznej korekty koagulopatii, a częstość występowania drobnych powikłań naczyniowych była wyższa, ale akceptowalna i łatwa do kontrolowania.

W innym badaniu stwierdzono, że koagulopatia u pacjentów z marskością wątroby poddawanych zabiegom chirurgicznym jest głównym problemem chirurgów. Niemniej małopłytkowość, która nie jest ciężka, nie powinna być automatycznie uznawana za wskaźnik zwiększonego ryzyka krwawienia. Stwierdzają, że w porównaniu z CCT, TEG zapewnia lepszą ocenę stopnia koagulopatii i dostarcza informacji, które mogą pomóc w leczeniu tych pacjentów. Ponadto należy unikać przedoperacyjnego podawania FFP w celu skorygowania INR ze względu na nieskuteczność i związane z tym powikłania.

Istnieją również ogólne wytyczne dla pacjentów z marskością wątroby poddawanych zabiegom inwazyjnym, a wśród nich wytyczne dotyczące postępowania hemostatycznego w tej populacji pacjentów. Dotyczą one trzech faz klinicznych:

1. Faza przedzabiegowa – nie należy stosować profilaktycznej korekty hemostazy, leczyć infekcje i optymalizować stan nerek.
2. Faza śródzabiegowa - czynne krwawienie leczy się przetoczeniem lub lekami antyfibrynolitycznymi, należy utrzymywać niskie ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP) oraz prawidłową temperaturę ciała, wapń i pH.
3. Faza pozabiegowa — CVP należy przywrócić do normy, a powikłania zakrzepowe lub krwotoczne należy poszukiwać i leczyć.

University of Texas Southwestern Medical Center w Dallas opracowało niedawno multidyscyplinarne wytyczne dotyczące transfuzji okołozabiegowej składników krwi u pacjentów z marskością wątroby poddawanych zabiegom żołądkowo-jelitowym. W przypadku procedur o łagodnym lub umiarkowanym ryzyku zaleca się, aby nie wykonywać transfuzji PLT o liczbie zliczeń >30x10^9/L. Jeśli chodzi o procedury wysokiego ryzyka, stwierdzają, że PLT mogą być wymagane podczas procedury z liczbą <30x10^9/L. Zalecają transfuzję FFP tylko wtedy, gdy INR wynosi ≥2,6. Warto zauważyć, że randomizowana, kontrolowana próba przeprowadzona przez De Pietry i in. oceniali stosowanie produktów krwiopochodnych pod kontrolą TEG przed zabiegami inwazyjnymi w marskości wątroby z ciężką koagulopatią. Stwierdzono, że u pacjentów ze znaczną koagulopatią przed zabiegiem strategia infuzji pod kontrolą TEG doprowadziła do istotnie mniejszego zużycia produktów krwiopochodnych w porównaniu z CCT, bez wzrostu powikłań krwotocznych.

Wreszcie, kilka publikacji dotyczy postępowania w przypadku koagulopatii po przeszczepieniu wątroby. Publikacje te pokazują, że zastosowana metoda monitorowania krzepnięcia wpływa na praktykę transfuzyjną, a testy lepkosprężyste mogą zmniejszyć ogólne zapotrzebowanie na transfuzję.

Wydaje się zatem, że zdolność CCT do przewidywania skazy krwotocznej u pacjentów z marskością wątroby jest zmniejszona, podczas gdy TEG może być bardziej dokładnym narzędziem. Należy pamiętać o negatywnych konsekwencjach liberalnego stosowania produktów krwiopochodnych. Wydaje się, że aktualne piśmiennictwo, choć sprzeczne, skłania się ku bardziej restrykcyjnemu podejściu do profilaktycznej korekty koagulopatii podczas wykonywania zabiegów inwazyjnych u pacjentów z marskością wątroby. Na podstawie piśmiennictwa i doświadczenia klinicznego badacze podejrzewają, że powszechna praktyka jest bardziej liberalna, aw praktyce profilaktyczna korekta nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych układu krzepnięcia występuje częściej niż wynikałoby to z opublikowanych wytycznych.

Cele

• Potwierdź, czy użycie produktów krwiopochodnych przed zabiegami inwazyjnymi u pacjentów z koagulopatią z marskością wątroby można ograniczyć za pomocą TEG do oceny koagulopatii zamiast CCT.
• Oceń częstość powikłań związanych ze stosowaniem produktów krwiopochodnych u tych pacjentów.
• Sprawdź korelację między wynikami CCT a TEG u tych pacjentów.

Metody i materiały

Projekt badania

Będzie to prospektywne badanie implementacji protokołu TEG przed/po. Będzie obejmował dwie ankiety prospektywne w stosunku 1:1. Uzyskana zostanie pełna i dokładna historia medyczna. Warunki medyczne, przebyte operacje, aktualnie stosowane leki i wyniki badań laboratoryjnych (w tym TEG) zostaną odnotowane. Ponadto odnotowywany będzie rodzaj zabiegu, któremu pacjent jest poddawany, wraz z powikłaniami krwotocznymi, zapisem transfuzji produktów krwiopochodnych, skutkami ubocznymi i powikłaniami związanymi z transfuzją, wszelkimi innymi powikłaniami, które można przypisać zabiegowi lub jego uniknięciu, całkowity pobyt w szpitalu od czas zabiegu do wypisu ze szpitala oraz 90-dniowe przeżycie po zabiegu.

Osoby badane będą rejestrowane kolejno, zgodnie z kryteriami selekcji w dwóch ankietach:

1. Ankieta 1 — zostanie przeprowadzona na początku badania. Zarządzanie będzie oparte na CCT, zgodnie z powszechną praktyką.
2. Badanie 2 - zarządzanie będzie oparte na wyniku TEG. Zgodnie z nowym protokołem TEG osoby z czasem reakcji (r)>12 min otrzymają FFP, a pacjenci z maksymalną amplitudą (MA) <36 mm otrzymają PLT.

Wszystkie przedmioty będą prowadzone zgodnie ze standardami opieki.

Wymogi regulacyjne

Niniejszy protokół badania jest zgodny z deklaracją helsińską i zostanie przeprowadzony zgodnie z zasadami i wytycznymi dobrej praktyki klinicznej (GCP).

Świadoma zgoda

Świadoma zgoda zostanie uzyskana od osób badanych wyłącznie przez upoważnionego członka zespołu badawczego. Uczestnik otrzyma wystarczającą ilość czasu na podjęcie racjonalnej, świadomej decyzji dotyczącej udziału w badaniu.

Poufność tematu

Dostęp do danych będą mieli tylko upoważnieni członkowie badania. Formularz opisu przypadku (CRF) będzie zawierał numer identyfikacyjny pacjenta. Wszelkie dane osobowe podmiotów zostaną usunięte z CRF po wypełnieniu formularza i jego integracji z bazą danych.

Wielkość próbki

Badanie obejmie łącznie 120 osób, po 60 w każdej grupie, aby zrekompensować odpady. Wielkość próby obliczono za pomocą programu WINPEPI. Wersja 11.24.

Analiza statystyczna

badacze zamierzają ocenić wpływ stosowania protokołu związanego z TEG na stosowanie produktów krwiopochodnych u pacjentów z marskością wątroby. Zbadają związek każdego z czynników przewidujących użycie produktów krwiopochodnych i dane demograficzne ze stosowaniem produktów krwiopochodnych. Dane ilościowe o rozkładzie normalnym zostaną ocenione za pomocą testu t dla niezależnych próbek. W przypadku niespełnienia się założeń do testów parametrycznych dane ilościowe zostaną ocenione za pomocą a-parametrycznego testu Manna-Whitneya. Dane ciągłe będą prezentowane jako średnia ± SD. Dane dychotomiczne zostaną ocenione za pomocą testu chi-kwadrat. Dokładny test Fishera zostanie zastosowany, gdy więcej niż 20% oczekiwanych obserwacji było mniejszych niż 5 lub jakakolwiek oczekiwana obserwacja była mniejsza niż 2. Dane kategoryczne zostaną przedstawione jako liczba przypadków i procent. Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej zostanie zastosowana do głównego wyniku i narażenia (rozpowszechnienie stosowania produktów krwiopochodnych oraz czynniki predykcyjne i demograficzne) w celu określenia niezależnych czynników ryzyka. Dane zawarte w wielowymiarowym modelu regresji logistycznej będą istotnymi danymi demograficznymi i danymi, dla których Pv<0,1 w analizie jednoczynnikowej. Pv 0,05 będzie uważane za znaczące.